| 研究課題/領域番号 |
19390301
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
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| 研究分担者 |
伊豫 雅臣 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50191903)
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| キーワード | D型アミノ酸 / D型セリン / NMDA受容体 / 統合失調症 / D型アミノ酸酸化酵素 / 覚せい剤 / 薬物依存 |
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| 研究概要 |
以前我々は、統合失調症の病態にD型アミノ酸の一つであるD型セリンを介するNMDA受容体機能低下が関与していること、およびD型セリンの合成・分解の過程に異常がある可能性を指摘した。米国ハーバード大学のDr.Tsaiらのグループは、統合失調症患者におけるD型セリンの二重盲検プラセボ対照試験を施行したところ、D型セリンなプラセボ投与群と比較して、統合失調症の陽性症状、陰性症状、および認知機能障害を有意に改善することを報告した。しかしながら、経口投与されたD型セリンは末梢臓器においてD型アミノ酸酸化酵素(DAAO)で代謝されるため、精神疾患患者の治療には高用量のD型セリンが必要である。本研究では、統合失調症の治療におけるD型セリンの投与量を軽減することを目的として、DAAO阻害作用の併用投与の効果を検討した。NMDA受容体拮抗薬MK-801投与によるプレパルス抑制障害に対するD型セリンの効果は、DAAO阻害薬の同時投与により増強した。さらに、インビボ脳内透析法により、マウス前頭皮質における細胞外D型セリン濃度は、D型セリン単独投与に比べて、DAAO阻害薬の同時投与の方が有意に高いことが判った。D型セリンはD型アミノ酸酸化酵素(DAAO)によって分解されることが知られており、DAAO阻害作用を有する薬剤を同時投与することにより、D型セリンの投与量を軽減することが可能になった。さらに、D型セリン合成酵素セリンラセマーゼ(SRR)欠損マウスでは、覚せい剤の繰り返し投与による逆耐性の形成が起きない事を見出し、覚せい剤関連精神障害にSRRが関与している可能性を示唆した。本研究成果は、統合失調症や覚せい剤関連精神障害の病態におけるD型セリンが関与している可能性を示唆しており、さらにD型セリンの副作用の軽減にも繋がる重要な知見である。
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