遺伝性認知症関連蛋白群とユビチキンシステムの関与による神経変性メカニズム

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390305
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• 研究分担者: 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10273632) ; 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
• キーワード: 前頭側頭型認知症 / 神経変性 / タウ蛋白 / ユビキチン / プロテオソーム / 蛋白分解

研究概要

高齢化社会を迎えた現在、認知症の病態メカニズムの解明とそれにもとづく早期診断・治療法の開発は緊急の課題である。その中で、前頭側頭型認知症(Frontotemporal dementia:FTD))は頻度も少なくないことが判明し、その対応への重要性は増大している。FTDでは1998年に17番染色体に関連するものはタウ遺伝子変異によって発症していることが判明してから、神経変性性認知症疾患の原因としてタウ蛋白の重要性があらためて位置づけられた。さらに、ここ数年の研究において、第3,9,14、17番染色体に存在する家族性FTDについても精力的に精力的に検討されてきた。この家族性FTDに関与しているタウ、TDP-43はユビキチン化産物であり、またCHMP2B、VCPはユビキチン結合蛋白あるいは結合複合体に関与するものであることから、ユビキチン化された基質が適切に処理されないことがこれらの疾患における神経変性のメカニズムであると推定される、そこで、まずタウ蛋白の分解機構にユビキチンシステムがどのように関与しているかに関して検討をおこなった。神経系細胞SH-SY5Yを培養し、プロテオソーム、カテプシン、カルパイン、ピューロマイシシ感受性ペプチダーゼのそれぞれに対する阻害剤を培地に添加したところ、プロテオソーム阻害剤を添加しても分子量の増大したユビキチン化タウの増加は確認できず、またユビキチン化修飾を受けないタウ蛋白量も有意な増加が認められなかった。使用した阻害剤の中で有意に蛋白がタウ蛋白が増大したのはピューロマイシンのみであった。実験の結果およびピューロマイシン感受性ペプチダーゼはエクソペプチダーゼであることから、タウ蛋白の分解には複数の経路が存在し、1つの経路を抑制すると他の経路が分解を代償し、律速段階として寄与する経路はピューロマイシン感受性ペプチダーゼによるものであることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Biological markers as outcome measures for Alzheimer's disease interventions-real problems and future possibilities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Okochi M, Tagami S, Tanaka T, Kudo T.
  • 雑誌名: Int Psychogeriatr. 19 ページ: 391-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between{beta}-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Nuripa A, Kida T, Kazui H, Hashimoto R Tanaka T, Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 15-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami S., Okochi M., Yanagida K., Ikuta A., Fukumori A., Matsumoto Nishizuka-Katsura Y., Nakayama T., Ito N., Jiang J., Nishitomi K., Kamino K., Morihara T., Hashimoto R., Tanaka T., Kudo T., Chiba S., Takeda M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 28 ページ: 165-176
  • 査読あり
• [学会発表] FTDP-17 mutations of tau affect the interaction between tau and 14-3-3 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K Takeda M
  • 学会等名: Soociety for Neuroscience, the 37th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
  • 年月日: 20071103-07
• [学会発表] Prevention, early diagnosis and treatment of dementia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kazui H, Morihara T, Kamino K, Okochi M, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 学会等名: The 13th Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Osaka, Japan.
  • 年月日: 20071014-18