癌オミックス情報解析に基づく新しい血管新生分子標的治療の開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390346
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 准教授 (30253420)
• 研究分担者: 有井 滋樹 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (50151171)
• キーワード: 血管新生 / 血管侵襲 / 肝癌 / 再発 / Aurora B kinase / 前臨床試験 / histon H3 / アポトーシス

研究概要

肝癌血管侵襲性再発に対する分子標的治療(前臨床試験)
肝癌は、血管新生に伴い血管侵襲能を獲得し再発する。前年度の肝癌血管浸潤の遺伝子ネットワーク解析により、Aurora B kinase経路の特異的活性化を検出した。さらに肝癌前臨床試験として、Aurora B特異的阻害剤を用いて解析した。Aurora B阻害剤投与により>4N DNA倍数体肝癌細胞の増加を認め、その増加率はIC_<50>値と相関した。ヒト肝癌細胞株SK-Hep1およびHep3Bでは、Aurora B阻害剤によって特異的基質histone H3リン酸化が濃度依存的に抑制され、アポトーシス細胞死を誘導した。Aurora B阻害剤100mg/kg/dayを2日投与×2週間をSK-Hep1皮下腫瘍モデルに投与した。投与群にて腫瘍の有意な退縮が観察され、14日間の観察期間では、平均腫瘍体積はコントロール群に比して15.5%と著明に減少した。肝臓組織環境内における効果を調べるために、マトリゲルを用いた肝腫瘍モデルを利用した。SK-Hep1肝腫瘍モデルにAurora B阻害剤100mg/kgを2日間×2週間投与したところ、投与群の全てにおいて、腫瘍増殖は抑制され、平均腫瘍重量はコントロール群の10%であった。同様の抗腫瘍効果がHep3B肝腫瘍モデルでも確認され、生存率は有意にAurora B阻害剤投与群で延長した。ヒト肝癌細胞の肝腫瘍モデルを用いて、Aurora B阻害剤の薬理作用を解析した。Aurora B阻害剤投与3日目にはhistone H3のリン酸化は著明に抑制されていたが、投与5日後には回復していた。アポトーシスマーカーcleaved Caspase3はAurora B阻害剤投与により段階的に増加した。動物実験を通して、治療群マウスでの疲弊や毒性の徴候は見られず、正常部肝組織、骨髄、腎、小腸、肺を含む宿主組織は異常を認めなかった。現在、今回解析したAurora B阻害剤は既に白血病に対して第1相臨床試験が進められており、難治性肝癌に対する有効性、認容性も示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Molecularly targeted therapy for hepatocellular carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.Arii S.
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical contribution to recurrence-free survival in patients with macrovascular invasion-negative hepatocellular carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Mogushi K, Yasen M, Noguchi N, Kudo A, Kurokawa T, Nakamura N, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Surgeons 378 ページ: 368-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Aurora B and their alternative variant forms in hepatocellular carcinoma and the adjacent tissue. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasen M, Mizushima H, Mogushi K, Obulhasim G, Miyaguchi K, Inoue K, Nakahara I, Ohta T, Aihara A, Tanaka S.Arii S.Tanaka H.
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 368-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased Mrp2-dependent bile flow in the post-warm ischemic rat liver. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ban D, Kudo A, Sui S, Tanaka S, Nakamura N, Ito K, Suematsu M, Arii S.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 153 ページ: 310-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small agarose microcapsules with cell-enclosing hollow core for cell therapy : Transplantation of ifosfamide-activating cells to the mice with pre-established subcutaneous tumor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Hashimoto I, Tanaka S.Salmons B.Kawakami K.
  • 雑誌名: Cell Transplantation 18 ページ: 933-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infrequent amplification of JUN in hepatocellular carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Endo M, Yasui K, Nakajima T, Gen Y, Tsuji K, Dohi O, Zen K, Mitsuyoshi H, Minami M, Yoshito Itoh, Taniwaki M, Tanaka S, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Anticancer Research 29 ページ: 4989-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] ERK5 is a target for gene amplification at 17p11 and promotes cell growth in hepatocellular carcinoma by regulating mitotic entry. (2009)
  • 著者名/発表者名: Zen K, Yasui K, Nakajima T, Zen Y, Zen K, Gen Y, Mitsuyoshi H, Minami M, Mitsufuji S, Tanaka S, Itoh Y, Nakanuma Y, Taniwaki M, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes & Cancer 48 ページ: 109-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel amplification target, ARHGAP5, promotes cell spreading and migration by negatively regulating RhoA in Huh-7 hepatocellular carcinoma cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Gen Y, Yasui K, Zen K, Nakajima T, Tsuji K, Endo M, Mitsuyoshi H, Minami M, Itoh Y, Tanaka S, Minami M, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Cancer Letters 275 ページ: 27-34
  • 査読あり
• [学会発表] 系統的肝切除およびSurgical Marginの意義と術中造影超音波検査の有効性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 光法雄介, 岡島千怜, 佐藤公太, 村松俊輔, Rama Adikrisna, 吉武健一郎, 村形綾乃, 松村聡, 藍原有弘, 野口典男, 入江工, 工藤篤, 中村典明, 有井滋樹
  • 学会等名: 第71回日本臨床外科学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-19
• [学会発表] 高度進行肝癌に対する集学的治療の試み:neoadjuvant therapyと分子標的治療への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、松村聡、藍原有弘、茂櫛薫、Mahmut Yasen、野口典男、入江工、工藤篤、中村典明、田中博、有井滋樹
  • 学会等名: 第47回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] パネルディスカッション14「肝細胞癌の集学的治療の現状と近未来的治療」進行肝癌に対する集学的治療:neoadjuvant therapyと分子標的治療への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、松村聡、有井滋樹
  • 学会等名: 第13回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] Aurora kinase B addiction as a novel molecular target in hepatocellular carcinoma with aggressive recurrence (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Aihara A, Mogushi K, Yasen M, Noguchi N, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Imoto I, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] パネルディスカッション「消化器外科領域における分子生物学的知見の臨床応用」肝細胞癌の遺伝子ネットワーク解析に基づく新しい分子標的の同定と前臨床試験への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、藍原有弘、Mahmut Yasen、野口典男、工藤篤、黒川敏昭、中村典明、稲澤譲治、田中博、有井滋樹
  • 学会等名: 第64回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-07-18
• [学会発表] ワークショップ「細胞周期」癌臨床検体の遺伝子ネットワーク解析に基づく新しい分子標的の同定と前臨床試験への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2009-06-25
• [学会発表] シンポジウム「転移性肝癌の治療戦略」大腸癌肝転移に対する肝切除:Bevacizumab併用化学療法と術中造影超音波検査の有用性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、植竹裕之、安野正道、石川敏昭、小林宏寿、光法雄介、野口典男、工藤篤、黒川敏昭、中村典明、杉原健一、有井滋樹
  • 学会等名: 第21回日本肝胆膵外科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-06-12
• [学会発表] ワークショップ「肝癌発生・進展の分子機構と臨床への還元」肝癌脈管侵襲の遺伝子プロファイル・ネットワーク解析を基盤とする分子標的治療への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、藍原有広、茂櫛薫、Mahmut Yasen、野口典男、工藤篤、川敏昭、中村典明、田中博、有井滋樹
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] Aurora kinase B pathway as a novel molecular target in invasive hepatocellular carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.Mogushi K, Aihara A, Yasen M, Noguchi N, Kudo A, Nakamura N, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • 学会等名: 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Denver, CO, USA
  • 年月日: 2009-04-20
• [学会発表] ワークショップ「固形癌の治療抵抗性克服に向けた新しい試み」肝細胞癌の遺伝子ネットワーク解析に基づいた分子標的治療の開発とmitotic catastropheによる抗癌剤抵抗性の克服 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、藍原有弘、Mahmut Yasen、野口典男、工藤篤、黒川敏昭、中村典明、稲澤譲治、田中博、有井滋樹
  • 学会等名: 第109回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-04-02