癌オミックス情報解析に基づく新しい血管新生分子標的治療の開発

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390346
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 准教授 (30253420)
• 研究分担者: 有井 滋樹 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (50151171)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 肝臓外科学

研究概要

癌血管異常(血管新生、血管侵襲)のオミックス解析により、分子標的治療への応用を試みた。
(1)血管新生バターンのin situ画像解析と網羅的遺伝子解析による分子標的の同定術中造影超音波のin situ画像解析を行い、肝癌の血管新生パターンが癌分化度と相関することを見出した。網羅的遺伝子解析により、進行した血管新生像とAngiopoietin-2発現に有意な相関を認めた。肝癌モデルにより、抗Angiopoietin-2ペプチドの有効性を証明した。
(2)血管侵襲性再発の網羅的発現解析と分子標的治療への展開肝癌は血管新生に伴い、血管侵襲能を獲得し再発を惹起する。血管侵襲性肝癌の網羅的遺伝子解析の結果、Aurora Bネットワークの異常亢進を同定した。肝癌の前臨床試験によりAurora B阻害剤の顕著な有効性を証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Molecularly targeted therapy for hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Arii S.
  • 雑誌名: Cancer Science 100(1) ページ: 1-8
• [雑誌論文] Surgical contribution to recurrence-free survival in patients with macrovascular invasion-negative hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Mogushi K, Yasen M, Noguchi N, Kudo A, Kurokawa T, Nakamura N, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Surgeons 208(3) ページ: 368-374
• [雑誌論文] Surgical radiofrequency ablation for treatment of hepatocellular carcinoma : an endoscopic or open approach (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Shimada M, Shirabe K, Taketomi A, Maehara Si, Tsujita E, Ito S, Kitagawa D, Maehara Y.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology, Jul-Aug 56(93) ページ: 1169-73
• [雑誌論文] Expression of Aurora B and their alternative variant forms in hepatocellular carcinoma and the adjacent tissue (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasen M, Mizushima H, Mogushi K, Obulhasim G, Miyaguchi K, Inoue K, Nakahara I, Ohta T, Aihara A, Tanaka S, Arii S, Tanaka H.
  • 雑誌名: Cancer Science 100(3) ページ: 368-74
• [雑誌論文] Decreased Mrp2-dependent bile flow in the post-warm ischemic rat liver (2009)
  • 著者名/発表者名: Ban D, Kudo A, Sui S, Tanaka S, Nakamura N, Ito K, Suematsu M, Arii S.
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 153(2) ページ: 310-6
• [雑誌論文] Small agarose microcapsules with cell-enclosing hollow core for cell therapy : Transplantation of ifosfamide-activating cells to the mice with pre-established subcutaneous tumor (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Hashimoto I, Tanaka S, Salmons B, Kawakami K.
  • 雑誌名: Cell Transplantation 18(8) ページ: 933-9
• [雑誌論文] Infrequent amplification of JUN in hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Endo M, Yasui K, Nakajima T, Gen Y, Tsuji K, Dohi O, Zen K, Mitsuyoshi H, Minami M, Yoshito Itoh, Taniwaki M, Tanaka S, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 29(12) ページ: 4989-94
• [雑誌論文] ERK5 is a target for gene amplification at 17p11 and promotes cell growth in hepatocellular carcinoma by regulating mitotic entry (2009)
  • 著者名/発表者名: Zen K, Yasui K, Nakajima T, Zen Y, Zen K, Gen Y, Mitsuyoshi H, Minami M, Mitsufuji S, Tanaka S, Itoh Y, Nakanuma Y, Taniwaki M, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 48(2) ページ: 109-20
• [雑誌論文] A novel amplification target, ARHGAP5, promotes cell spreading and migration by negatively regulating RhoA in Huh-7 hepatocellular carcinoma cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Gen Y, Yasui K, Zen K, Nakajima T, Tsuji K, Endo M, Mitsuyoshi H, Minami M, Itoh Y, Tanaka S, Minami M, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Cancer Letters 275(1) ページ: 27-34
• [雑誌論文] Aurora kinase B is a predictive factor for aggressive recurrence of hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Arii S, Yasen M, Mogusi K, Su N-T, Zhao C, Imoto I, Eishi Y, Inazawa J, Miki Y, Tanaka H
  • 雑誌名: British Journal of Surgery 95(5) ページ: 611-9
• [雑誌論文] Anterior approach for left-sided hepatic resection (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Taira K, Kudo A, Nakamura N, Ito K, Arii S.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 55(86-87) ページ: 1760-3
• [雑誌論文] CREB3L4, INTS3 and SNAPAP are targets for the 1q21 amplicon frequently detected in hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Y, Yasui K, Endo M, Nakajima T, Zen K, Tsuji K, Minami M, Tanaka S, Taniwaki M, Itoh Y, Arii A, Okanoue T.
  • 雑誌名: Cancer Genetics and Cytogenetics 180(1) ページ: 30-36
• [雑誌論文] Left-sided portal hypertension caused by serous cystadenoma of the pancreas : Report of a case (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Kudo A, Nakamura N, Tanaka S, Teramoto K, Arii S.
  • 雑誌名: Surgery Today 38(2) ページ: 184-7
• [雑誌論文] Strong association between frequency of intermittent inflow occlusion and transient increase in serum liver enzymes after hepatic resection (2008)
  • 著者名/発表者名: Teramoto K, Nakamura N, Ito K, Kudo A, Noguchi N, Takamatsu S, Kawamura T, Tanaka S, Arii S.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 55(82-83) ページ: 636-40
• [雑誌論文] Prognosis of early hepatocellular carcinoma after hepatic resection (2008)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Shimada M, Harimoto N, Tsujita E, Aishima S, Tanaka S, Shirabe K, Maehara Y.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 55(85) ページ: 1428-32
• [雑誌論文] Activation of B-Myb by E2F1 in hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Yasui K, Zen K, Inagaki Y, Fujii H, Minami M, Tanaka S, Taniwaki M, Itoh Y, Arii S, Inazawa J, Okanoue T.
  • 雑誌名: Hepatology Research 38(9) ページ: 886-95
• [雑誌論文] Inhibition of IkappB kinase beta restrains oncogenic proliferation of pancreatic cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Ochiai T, Saito Y, Saitoh T, Dewan MZ, Shioya A, Kobayashi K, Kawachi Hi, Muto S, Itai A, Uota S, Eishi Y, Yamamoto N, Tanaka S, Arii S, Yamaoka S.
  • 雑誌名: J Med Dent Sci 55 ページ: 49-59
• [雑誌論文] Outcomes and recurrence of initially resection of hepatocellular carcinoma meeting Milan criteria : Rationale for partial hepatectomy as first strategy (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Noguchi N, Ochiai T, Kudo A, Nakamura N, Ito K, Kawamura T, Teramoto K, Arii S.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Surgeons 204(1) ページ: 1-6
• [雑誌論文] Mucinous cystadenocarcinoma of the pancreas developing during hormone replacement therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Kawamura T, Nakamura N, Teramoto K, Arii S.
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 52(5) ページ: 1326-8
• [雑誌論文] Molecular targeting therapy against a novel metastasis regulator of pancreatic cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 雑誌名: Recent Advances and Research Updates 8(1) ページ: 230-239
• [雑誌論文] Expression and physiological role of CCN4/Wnt-induced secreted protein 1 mRNA splicing variants in chondrocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanagita T, Kubota S, Kwaki H, Kawata K, Kondo S, Takano-Yamamoto T, Tanaka S, Takagawa M.
  • 雑誌名: FEBS Journal 274(7) ページ: 1655-6
• [雑誌論文] Characteristic gene expression induced by polyurethane foam/spheroid culture of hepatoma cell line, HepG2 as a promising cell source for bioartificial liver (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Yamashita Y, Tanaka S, Shirabe K, Nakazawa K, Ijima H, Sakiyama R, Fukuda J, Funatsu K, Sugimachi K.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 54(75) ページ: 814-20
• [雑誌論文] Clinical and biological significance of growth factor receptor bound protein 7 (Grb7) in hepatocellular carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Taketomi A, Tanaka S, Harimoto N, Aishima Si, Maeda T, Shirabe K, Shimada M, Maehara Y.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 5(7) ページ: 667-73
• [雑誌論文] Clinical usefulness of biliary scope for Pringle's maneuver in laparoscopic hepatectomy (2007)
  • 著者名/発表者名: Maehara S, Adachi E, Shimada M, Taketomi A, Shirabe K, Tanaka S, Maeda T, Ikeda K, Higashi H, Maehara Y.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Surgeons 205(6) ページ: 816-8
• [学会発表] 系統的肝切除および Surgical Margin の意義と術中造影超音波検査の有効性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 光法雄介, 岡島千怜, 佐藤公太, 村松俊輔, Rama Adikrisna, 吉武健一郎, 村形綾乃, 松村聡, 藍原有弘, 野口典男, 入江工, 工藤篤, 中村典明, 有井滋樹
  • 学会等名: 第71回日本臨床外科学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-19
• [学会発表] 高度進行肝癌に対する集学的治療の試み : neoadjuvant therapy と分子標的治療への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 松村聡, 藍原有弘, 茂櫛薫, Mahmut Yasen, 野口典男, 入江工, 工藤篤, 中村典明, 田中博, 有井滋樹
  • 学会等名: 第47回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 進行肝癌に対する集学的治療 : neoadjuvant therapy と分子標的治療への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 松村聡, 有井滋樹
  • 学会等名: 第13回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] Aurora kinase B addiction as a novel molecular target in hepatocellular carcinoma with aggressive recurrence (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Aihara A, Mogushi K, Yasen M, Noguchi N, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Imoto I, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 肝細胞癌の遺伝子ネットワーク解析に基づく新しい分子標的の同定と前臨床試験への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有弘, Mahmut Yasen, 野口典男, 工藤篤, 黒川敏昭, 中村典明, 稲澤譲治, 田中博, 有井滋樹
  • 学会等名: 第64回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-07-18
• [学会発表] 癌臨床検体の遺伝子ネットワーク解析に基づく新しい分子標的の同定と前臨床試験への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有弘, Mahmut Yasen, 野口典男, 工藤篤, 黒川敏昭, 中村典明, 田中博, 有井滋樹
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2009-06-25
• [学会発表] 大腸癌肝転移に対する肝切除 : Bevacizumab 併用化学療法と術中造影超音波検査の有用性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 植竹裕之, 安野正道, 石川敏昭, 小林宏寿, 光法雄介, 野口典男, 工藤篤, 黒川敏昭, 中村典明, 杉原健一, 有井滋樹
  • 学会等名: 第21回日本肝胆膵外科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-06-12
• [学会発表] 肝癌脈管侵襲の遺伝子プロファイル・ネットワーク解析を基盤とする分子標的治療への展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有広, 茂櫛薫, Mahmut Yasen, 野口典男, 工藤篤, 黒川敏昭, 中村典明, 田中博, 有井滋樹
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] Aurora kinase B pathway as a novel molecular target in invasive hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Mogushi K, Aihara A, Yasen M, Noguchi N, Kudo A, Nakamura N, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • 学会等名: 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Denver, CO, USA
  • 年月日: 2009-04-20
• [学会発表] 肝細胞癌の遺伝子ネットワーク解析に基づいた分子標的治療の開発と mitotic catastrophe による抗癌剤抵抗性の克服 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有弘, Mahmut Yasen, 野口典男, 工藤篤, 黒川敏昭, 中村典明, 稲澤譲治, 田中博, 有井滋樹
  • 学会等名: 第109回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-04-02
• [学会発表] 肝細胞癌 基準外再発のオミックス解析に基づく新規分子標的治療の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有弘, Mahmut Yasen, 茂櫛薫, 野口典男, 工藤篤, 中村典明, 伊東浩次, 三木義男, 稲澤譲治, 田中博, 有井滋樹
  • 学会等名: 第46回日本癌治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-31
• [学会発表] Gene expression phenotypes of vascular invasion and novel molecular targets of hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Mogushi K, Aihara A, Yasen M, Mizushima H, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 「肝癌の分子標的治療」肝細胞癌の再発規定分子解析に基づく新規分子標的の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有弘, 有井滋樹
  • 学会等名: 第12回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] 分子機序に基づく肝胆膵癌の治療戦略 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第19回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 2008-08-29
• [学会発表] 再発肝細胞癌に対する治療戦略と新規分子標的の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有弘, 野口典男, 工藤篤, 中村典明, 伊東浩次, 有井滋樹
  • 学会等名: 第63回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-07-16
• [学会発表] 肝癌脈管侵襲の遺伝子プロファイルから見た系統的切除の有効性と術後補助分子標的治療への展開 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 茂櫛薫, Mahmut Yasen, 平良薫, 工藤篤, 中村典明, 伊東浩次, 三木義男, 田中博, 有井滋樹
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2008-06-06
• [学会発表] 肝細胞癌進展規定遺伝子の解析と新規分子標的治療の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有弘, 野口典男, 工藤篤, 中村典明, 伊東浩次, 有井滋樹
  • 学会等名: 第20回日本肝胆膵外科学会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2008-05-29
• [学会発表] 肝細胞癌再発のオミックス解析による新規分子標的治療の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有弘, Mahmut Yasen, 平良薫, 工藤篤, 中村典明, 伊東浩次, 有井滋樹
  • 学会等名: 第108回日本外科学会総会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] Aurora kinase B is a novel target for treatment of hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Airahara A, Yasen M, Mogushi K, Kudo A, Nakamura N, Ito K, Imoto I, Inazawa J, Miki Y, Mizushima H, Tanaka H, Arii S.
  • 学会等名: 99th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2008-04-15
• [学会発表] 肝癌の分子標的治療 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有弘, Mahmut Yasen, 茂櫛薫, 工藤篤, 中村典明, 伊東浩次, 稲澤譲治, 三木義男, 田中博, 有井滋樹
  • 学会等名: 第45回日本癌治療学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-10-24
• [学会発表] 血管新生因子 Angiopoietin-2 の解析による肝癌進展機構の解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 藍原有弘, 有井滋樹
  • 学会等名: 第11回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2007-10-18
• [学会発表] Omics analysis to predict aggressive recurrence of hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Yasen M, Mogushi K, Airahara A, Kudo A, Nakamura N, Ito K, Imoto I, Inazawa J, Miki Y, Mizushima H, Tanaka H, Arii S.
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] 肝細胞癌の進展機構解析による新規分子標的の同定 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, Mahmut Yasen, 茂櫛薫, 工藤篤, 中村典明, 伊東浩次, 稲澤譲治, 三木義男, 田中博, 有井滋樹
  • 学会等名: 第62回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-19
• [学会発表] 切除可能/ミラノ基準内肝細胞癌に対する初回治療選択の妥当性とその分子生物学的解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 野口典男, 藍原有広, 落合高徳, 入江工, 工藤篤, 中村典明, 伊東浩次, 寺本研一, 有井滋樹
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-31
• [学会発表] 臨床検体を用いた転移規定遺伝子の同定と機能解析による分子標的治療の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 落合高徳, Mahmut Yasen, 工藤篤, 中村典明, 伊東浩次, 寺本研一, 有井滋樹
  • 学会等名: 第107回日本外科学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-04-11
• [学会発表] Outcomes of initially resectable hepatocellular carcinoma meeting Milan criteria (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Noguchi N, Ochiai T, Kudo A, Nakamura N, Ito K, Kawamura T, Teramoto K, Arii S.
  • 学会等名: 17th APASL Conference
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2007-03-28
• [図書] NASH診療 best approach (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 有井滋樹
  • 総ページ数: 110-114
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 消化器研修ハンドブック (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 総ページ数: 236-250
  • 出版者: 海馬書房