肝細胞癌固有のシグナルと分子を標的とした新規治療法の展開

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390350
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294050)
• 研究分担者: 堂野 恵三 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60283769) ; 武田 裕 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90397696) ; 宮本 敦史 国立病院機構大阪医療センター, 外科, 医師 (00362731) ; 丸橋 繁 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20362725) ; 竹政 伊知朗 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50379252)
• キーワード: 肝細胞癌 / IFN-α / 5-FU / 抗腫瘍効果 / 免疫腑活作用 / Fas-FasL系 / 血管新生

研究概要

IFN-αと5-FUの併用による抗腫瘍効果の機序について、in vitro、in vivoの両面より検討した。まず、in vitroでの検討により、IFNによる宿主の免疫賦活作用については、肝細胞癌株6種(PLC/PRF/5、HuH7、HLE、HLF、HepG2、Hep3B)を用いて、Fasの発現を確認するとともに、末梢単核球がIFNの刺激によって肝細胞癌株に対する細胞障害活性が増強することを示した。また、この抗腫瘍効果はannexin V assayによりアポトーシスであることが確認された。さらにカスパーゼインヒビターを用いたMTT assayで、IFN-αと5-FUの併用によるアポトーシス誘導作用は阻害されたため、カスパーゼ活性とアポトーシス誘導作用の増強との関係が示された。以上の結果より、IFN-αと5-FUの併用による抗腫瘍効果の機序の一つとして、Fas/FasL系を介した腫瘍免疫賦活作用の関与が証明された。また、in vivoでの検討では、肝癌細胞(HuH7)をヌードマウスに移植した系において、IFNには5FUと併用すると腫瘍の増大を抑制する効果を認めた。in vitroの結果同様、その効果はIFN単独、5FU単独のいずれよりも強いことがわかった。さらには腫瘍内の新生血管数を調べたところ、明らかにIFN、5FU併用群においては、新生腫瘍血管が減少していることが証明され、その機序としてVEGF、Ang-1、Ang-2が相互に関与していることが明らかになった。以上より、IFN-αと5-FUの併用による抗腫瘍効果の機序の一つとして抗血管新生作用の関与が証明された。

研究成果

• [雑誌論文] CDC25A inhibition suppresses the growth and invasion of human hepatocellular carcinoma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Xu X, Yamamoto H, Liu G, Ito Y, Ngan CY, Kondo M, Nagano H, Dono K, Sekimoto M, Monden M.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 21(2) ページ: 145-52.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-a and 5-fluorouracil combination therapy following palliative hepaticresection in patients with advanced hepatocellular carcinoma, portal venous tumorthrombus in the major trunk and multiple nodules. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Miyamoto A, Wada H, Ota H, Marubashi S, Takeda Y, Dono K, Umeshita K, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Cancer 110(11) ページ: 2493-2501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic resection followed by IFN-α and 5-FU for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the major portal branch. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Sakon M, Eguchi H, Kondo M, Yamamoto T, Ota H, Nakamura M, Wada H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Monden M
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 54(73) ページ: 172-179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the Fas/FasL pathway in combination therapy with interferon-alpha and fluorouracil against hepatocellular carcinoma in vitro. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Nagano H, Sakon M, Yamamoto T, Ota H, Wada H, Damdinsuren B, Noda T, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Nakamori S, Dono K, Monden M.
  • 雑誌名: J Hepatol. 46(1) ページ: 77-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patterns and clinicopathologic features of extrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Nagano H, Ota H, Morimoto O, Nakamura M, Wada H, Noda T, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Wakasa K, Sakon M, Monden M
  • 雑誌名: Surgery. 141(2) ページ: 196-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stronger growth-inhibitory effect of interferon (IFN)-beta compared to IFN-alpha is mediated by IFN signaling pathway in hepatocellular carcinoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B, Nagano H, Wada H, Kondo M, Ota H, Nakamura M, Noda T, Natsag J, Yamamoto H, Doki Y, Umeshita K, Dono K, Nakamori S, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 30(1) ページ: 201-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon alpha receptors are important for antiproliferative effect of interferon-alpha against human hepatocellular carcinoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B, Nagano H, Wada H, Noda T, Natsag J, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Doki Y, Dono K, Monden M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 37(1) ページ: 77-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy of interferon-alpha and 5-fluorouracil inhibits tumor angiogenesisin human hepatocellular carcinoma cells by regulating vascular endothelial growth factor and angiopoietins. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Nagano H, Yamamoto H, Arail, Ota H, Nakamura M, Damdinsuren B, Noda T, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Doki Y, Dono K, Nakamori S, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 18(4) ページ: 801-809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined intra-arterial 5-fluorouracil and subcutaneous interferon-alpha therapy for highly advanced hepatocellular carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B, Nagano H, Monden M.
  • 雑誌名: Heptol Res 37Suppl2 ページ: S238-250
  • 査読あり
• [雑誌論文] New chemotherapy for patients with advanced hepatocellular carcinoma: Pilot study of beta-interferon and doxorubicin one-shot intra-arterial chemotherapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uyama H, Nagano H, Nakamura H, Murakami T, Nakamura H, Monden M, Hayashi N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 37(12) ページ: 1018-1025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete remission of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus and lymph node metastases by arterial infusion of 5-fluorouracil and interferon-alpha combination therapy following hepatic resection. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Nagano H, Noda T, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Sakon M, Wakasa K, Monden M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 42(6) ページ: 501-506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of multiple hepatocellular carcinoma with tumor thrombi in the major portal branches by intraarterial 5-fluorouracil perfusion chemotherapy combined with subctaneous interferon-alpha and hepatectomy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Nagano H, Imai Y, Fukuda K, Matsumoto H, Kondo M, Ota H, Nakamura M, Wada H, Noda T, Damdinsuren B, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Sakon M, Wakasa K, Monden M
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 12(2) ページ: 150-154
  • 査読あり