新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解明と予防・治療への応用

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390354
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 阪倉 長平 京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (10285257)
• 研究分担者: 奥田 司 京都府立医科大学, 医学研究科, 准教授 (30291587) ; 千葉 勉 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30188487)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: RUNX3 / 胃癌 / 遺伝子診断 / 胃十二指腸外科

研究概要

我々は、世界に先駆けてRunx3ノックアウトマウスを作製し、その解析よりRUNX3遺伝子が胃粘膜の発生や分化に重要な役割をはたしており、この異常が胃粘膜の脱分化や異常増殖や癌化に関連することを示した。さらに将来的にはこれらに基づく胃粘膜の発癌リスク予測や胃癌の転移予測などの遺伝子診断や遺伝子治療を目指しており、胃癌の発癌予防や消化管粘膜再生にも応用しうると考えている。またRUNX3遺伝子の関与する疾患は主に胃癌と考えられていたが、我々は、肝細胞癌、膵臓癌、大腸癌においてもRUNX3遺伝子の関与の可能性を示唆するデータを得ており(Oncogene, 2004, 2007)、これらの癌においてもRUNX3遺伝子の異常を指標とした遺伝子診断や遺伝子治療への応用を行ないつつある。
RUNX3はTGFβ依存性アポプトーシスに重要な役割を果たしており、食道扁平上皮癌における放射線化学療法の感受性に関与していることが明らかになった(Oncogene, 2007)。またRUNX3遺伝子の関与する疾患は主に胃癌と考えられていたが、RUNX3メチル化を指標とした定量メチル化診断システムを用いた血清診断は従来の腫瘍マーカーを補完しうる新しい胃癌の血清診断マーカーになりうる可能性が示唆された (Anticancer Res. 2009, in press)。さらに我々は日立ソフトLuminexシステムにより、多数の検体における複数遺伝子のメチル化を定量的に短時間で測定しうる迅速血清診断システムを確立し、実地臨床に応用しつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Attenuated response to liver injury in moesin-deficient mice : Impaired stellate cell migration and decreased fibrosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Okayama T, Kikuchi S, Ochiai T, Ikoma H, Kubota T, Ichikawa D, Fujiwara H, Okamoto K, Sakakura C , Sonoyama T, Kokuba Y, Doi Y, Tsukita S, Bissell DM, Otsuji E
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1782(9) ページ: 542-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of RegIV in peritoneal dissemination of gastric cancer and its potential as a novel marker for the detection of peritoneal micrometastasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Sakakura C, Nakashima S, Yoshikawa T, Fukuda K, Kin S, Nakase Y, Shimomura K, Oue N, Yasui W, Hayasizaki H, Okazaki Y, Yamagishi H, Hagiwara A, Otsuji E
  • 雑誌名: (These authors are equally contributed)Anticancer Res. 28(2B) ページ: 1169-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repression of the transcription factor Th-POK by Runx complexes in cytotoxic T cell development (2008)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi R, Tachibana M, Naoe Y, Muroi S, Akiyama K, Tezuka C, Okuda T, Taniuchi I
  • 雑誌名: Science 319(5864) ページ: 822-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] AML1/runx1 works as a negative regulator of C-MPL in hematopoietic stem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Matsumura I, Tanaka H, Ezoe S, Fukushima K, Tokunaga M, Yasumi M, Shibayama H, Mizuki M, Era T, Okuda T, Kanakura Y
  • 雑誌名: J Biol Chem. 283(44) ページ: 30045-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation-induced cytidine deaminase links between inflammation and the development of colitis-associated colorectal cancers (2008)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Marusawa H, Kou T, Nakase H, Fujii S, Fujimori T, Kinoshita K, Honjo T, Chiba T
  • 雑誌名: Gastroenterology 135(3) ページ: 889-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkin as tumor suppressor gene for hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara M, Marusawa H, Wang HQ, Iwai A, Ikeuchi K, Imai Y, Kataoka A, Nukina N, Takahashi R, Chiba T
  • 雑誌名: Oncogene 27(46) ページ: 6002-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatal Autoimmune Hepatitis Induced by Concurrent Loss of Naturally Arising Regulatory T Cells and PD-1-Mediated Signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Kido M, Watanabe N, Okazaki T, Akamatsu T, Tanaka J, Saga K, Nishio A, Honjo T, Chiba T
  • 雑誌名: Gastroenterology 135(4) ページ: 1333-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limited benefit of biochemical response to combination therapy for patients with recurrent hepatitis C after living-donor liver transplantation (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueda Y, Takada Y, Haga H, Nabeshima M, Marusawa H, Ito T, Egawa H, Tanaka K, Uemoto S, Chiba T
  • 雑誌名: Transplantation. 85(6) ページ: 855-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biliary complications in donors for living donor liver transplantation (2008)
  • 著者名/発表者名: Shio S, Yazumi S, Ogawa K, Hasegawa K, Tsuji Y, Kida M, Yamauchi J, Ida H, Tada S, Uemoto S, Chiba T
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 103(6) ページ: 1393-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum concentration of Reg IV in patients with colorectal cancer : overexpression and high serum levels of Reg IV are associated with liver metastasis (2007)
  • 著者名/発表者名: Oue N, Kuniyasu H, Noguchi T, Sentani K, Ito M, Tanaka S, Setoyama T, Sakakura C, Natsugoe S, Yasui W
  • 雑誌名: Oncology(Epub 2008) 72(5-6) ページ: 371-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regeneration of skeletal muscle using in situ tissue engineering on an acellular collagen sponge scaffold in a rabbit model (2007)
  • 著者名/発表者名: Kin S, Hagiwara A, Nakase Y, Kuriu Y, Nakashima S, Yoshikawa T, Sakakura C, Otsuji E, Nakamura T, Yamagishi H
  • 雑誌名: ASAIO J. 53(4) ページ: 506-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoration of RUNX3 enhances transforming growth factor-beta-dependent p21 expression in a biliary tract cancer cell line (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Yazumi S, Wada M, Sakurai T, Kida M, Yamauchi J, Hisatsune H, Tada S, Ida H, Nakase Y, Sakakura C, Hagiwara A, Chiba T
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98(6) ページ: 838-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent silencing of RUNX3 in esophageal squamous cell carcinomas is associated with radioresistance and poor prognosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Miyagawa K, Fukuda KI, Nakashima S, Yoshikawa T, Kin S, Nakase Y, Ida H, Yazumi S, Yamagishi H, Okanoue T, Chiba T, Ito K, Hagiwara A, Ito Y
  • 雑誌名: Oncogene 26(40) ページ: 5927-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocrine cell and nerve regeneration in autologous in situ tissue-engineered small intestine (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakase Y, Nakamura T, Kin S, Nakashima S, Yoshikawa T, Kurou Y, Miyagawa K, Sakakura C, Otsuji E, Ikada Y, Yamagishi H, Hagiwara A
  • 雑誌名: J Surg Res 137(1) ページ: 61-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ Tissue Engineering of the Bile Duct Using Polypropylene Mesh-Collagen Tubes (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakashima S, Nakamura T, Miyagawa K, Yoshikawa T, Kin S, Kuriu Y, Nakase Y, Sakakura C, Otsuji E, Hagiwara A and Yamagishi H
  • 雑誌名: Int J of Art Org 30(1) ページ: 75-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori infection triggers aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase in gastric epithelium (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Marusawa H, Kinoshita K, Endo Y, Kou T, Morisawa T, Azuma T, Okazaki IM, Honjo T, Chiba T
  • 雑誌名: Nat Med. 13(4) ページ: 470-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative Analysis of Tumor-derived Methylated RUNX3 Sequences in the Serum of Gastric Cancer Patients
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Hamada T, Nishio M, Miyagawa K, Miyashita A, Nagata H, Kin S, Fukuda K, Nakase Y, Hagiwara A, Nakanishi M, Yamazaki J Yoshikawa S, Okamoto K, Kokuba Y, and Otsuji E
  • 雑誌名: Anticancer Res (in press)
• [雑誌論文] Laparoscope-assisted superlow anterior resection combined with inter-sphincteric rectal dissection for very low advanced rectal cancers combined with preoperative chemotherapy
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Nishio M, MiyagawaK,Miyashita A, Nagata H, Kin S, Fukuda K, Nakase Y, Hagiwara A, Nakanishi M, Yamazaki J, Yoshikawa S, Okamoto K, Kokuba Y, and Otsuji E
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology (in press)
• [学会発表] 新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解析とトランスレーショナルリサーチへの応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平、大辻英吾、伊藤嘉明
  • 学会等名: 第50回日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-03
• [学会発表] 新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解析とトランスレーショナルリサーチへの応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平、西尾実、宮下篤史、生駒久視、中西正芳、窪田健、市川大輔、菊池正二郎、藤原 斉、岡本和真、落合登志哉、国場幸均、谷口弘毅、園山輝久、千葉勉、大辻英吾、伊藤嘉明
  • 学会等名: 第63回日本消化器外科学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-07-21
• [学会発表] 新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分 化・癌化機構の解析とトランスレーショナ ルリサーチへの応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平、大辻英吾、伊藤嘉明
  • 学会等名: 第17回日本癌治療病態研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-05-21
• [学会発表] 新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解明と予防・診断への応用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平、宮川公治、金修一、中瀬有遠、福田賢一郎、中島 晋、吉川徹二、萩原明於、山岸久一、伊藤公成、伊藤嘉明
  • 学会等名: 第61回日本消化器外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-21
• [学会発表] 新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解明と診断・治療への応用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 阪倉長平、宮川公治、金修一、中瀬有遠、福田賢一郎、中島 晋、吉川徹二、萩原明於、山岸久一、伊藤公成、伊藤嘉明
  • 学会等名: 第79回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-02-25