増殖型遺伝子組換えヘルペスウイルスを用いた脳腫瘍治療開発の基礎研究

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390374
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤堂 具紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80272566)
• 研究分担者: 稲生 靖 東京大学, 医学部・附属病院, 特任准教授 (50372371) ; 田中 実 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (50332581)
• キーワード: 脳腫瘍 / ウイルス療法 / 単純ヘルペスウイルスI型 / ウイルスベクター / 腫瘍免疫

研究概要

本研究は、ウイルスゲノムを遺伝子工学的に改変して腫瘍細胞で選択的に複製する単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)を脳腫瘍治療に応用する。特に、治療域が広く、まもなく進行性膠芽腫に対する臨床研究が開始される第三世代HSV-1のG47△や、それを基本骨格として外来遺伝子を組み込んだ「武装」HSV-1を用いた治療法開発を目的とする。膠芽腫患者の手術検体からグリオーマ幹様細胞を培養して評価に用いたところ、in vitroのsphere forming assayでは、G47△がグリオーマ幹様細胞に対して効率よく殺細胞作用を呈した。ヌードマウスの脳内にグリオーマ幹様細胞を移植すると、元の病理形態を反映した脳腫瘍を形成することが示され、G47△の一回投与で有意に生存期間を延長させた。更に、がん治療用HSV-1の体内動態を生体外から観察するためのツールとして、CMVプロモータ制御下にルシフェラーゼを発現するウイルスT-luc(CMV)を作製した。In vitroでは、G47△とほぼ構造を持つ対照ウイルスT-01と同等のウイルス複製能を示した。T-luc(CMV)を生体に投与後IVISを用いて観察すると感染部位を検出できる。腫瘍内に直接投与するとNeuro2a(マウス神経芽腫)皮下腫瘍では7日間、U87MG(ヒトグリオーマ)皮下腫瘍では14日以上のウイルス感染の持続が認められた。またU87MG皮下腫瘍を有するヌードマウスの尾静脈内投与では、肝臓への高い集積を認めるものの数日内に消失し、一方皮下腫瘍に届いたウイルスの感染が遷延することが観察された。神経幹細胞脳腫瘍細胞へのhoming機能を利用したdelivery systemの開発を進め、T-luc(CMV)を用いて有効性と体内動態の評価を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term control of disseminated pleomorphic xanthoastrocytoma with anaplastic features by means of stereotactic irradiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Morita A, Maruyama K, Tanaka M, Ino Y, Shibahara J, Louis DN, Reifenberger G, Itami J, Hara R, Saito N, Todo T
  • 雑誌名: Neuro Oncol (Epub 2009 Jan 22)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The motor-evoked potential threshold evaluated by tractography and electrical Stimulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Ota T, Ino K, Masutani Y, Aoki S, Takeuchi F, Kawai K, Saito N
  • 雑誌名: J Neurosurg (Epub 2009 Jan 23)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 悪性脳腫瘍に対する樹状細胞療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中実、藤堂具紀
  • 雑誌名: 実験医学 26(20) ページ: 3347-3353
• [雑誌論文] ウイルスによる癌治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 福原浩、藤堂具紀
  • 雑誌名: ゲノム医学 8(3) ページ: 173-181
• [雑誌論文] 脳腫瘍のウイルス療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅道、藤堂具紀
  • 雑誌名: 分子細胞治療 7(2) ページ: 129-134
• [雑誌論文] Pilot study of anti-angiogenic vacoine using fixed whole endothelium inpatients with progressive malignancy after failure of conventional therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Okaji Y, Tsuno NH, Tanaka M, Yoneyama S, Matsuhashi M, Kitayama J, Saito S, Nagura Y, Tsuchiya T, Yamada J, Tanaka J, Yoshikawa N, Nishikawa T, Shuno Y, Todo T, Saito N, Takahashi K, Nagawa H
  • 雑誌名: Eur J Cancer 44(3) ページ: 383-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes simplex Vlruses (2008)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Frontiers in Bioscience 13 ページ: 2060-2064
  • 査読あり
• [雑誌論文] 機能MRI/MEGを用いた術前言語機能局在診断 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鎌田恭輔、太田貴裕、川合謙介、藤堂具紀、川原信隆、森田明夫、斎藤延人
  • 雑誌名: 脳神経外科ジャーナル 17(1) ページ: 4-12
• [雑誌論文] 脳実質内脳腫瘍の化学治療-最近の薬物治療の動向- (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中実、藤堂具紀
  • 雑誌名: 画像診断 28(4) ページ: 430-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] "Armed" oncolytic herpes simplex viruses for brain tumor therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Cell Adhesion & Migration 2(3) ページ: 208-213
  • 査読あり
• [学会発表] 脳腫瘍のヘルペスウイルス療法の進歩(腫瘍別シンポジウム「脳腫瘍への新たな挑戦」) (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] Clinical development of genetically-engineered oncolytic HSV-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第14回日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20080612-14
• [学会発表] Experimental brain tumor therapy using oncolytic HSV-1 armed with interleukin 12 (2008)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 学会等名: The 17th International Conference on Brain Tumor Research and Therapy
  • 発表場所: Hakodate, Japan
  • 年月日: 20080609-12
• [学会発表] Oncolytic vlrus therapy using genetically engineered herpes vlrus (2008)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 学会等名: 2008 Samsung International Brain Tumor Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2008-09-27
• [学会発表] がんのウイルス療法の臨床開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 2008年度関東甲信越地区小児がん登録研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-28
• [学会発表] 術後放射線治療の功罪 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中実
  • 学会等名: 第28回日本脳神経外科コングレス総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-09