滑膜肉腫癌遺伝子SYT-SSXの病態解明と新規治療法の開発

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390386
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 田中 伸哉 北海道大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (70261287)
• 研究分担者: 西原 広史 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (50322805) ; 笹井 研 北海道大学, 大学院・医学研究科, 博士研究員 (80435958) ; 三浪 明男 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20133738)
• キーワード: 滑膜肉腫 / SYT-SSX / Knockout mouse / Crk / Gabl

研究概要

本年度の研究は、計画に従い以下の3方向の解析を行った。
(1)SYT-SSXの癌化のメカニズムの解明:シグナル伝達アダプター分子CRKが必須であることが判明していたが、今回、滑膜肉腫においては、CRKとGablの過剰発現では、顕著にGablのY307のチロシンリン酸化が充進することを見出した。さらに、SrcノックアウトMEFを用いてチロシンリン酸化にはSrcが必要であり、このリン酸化によって細胞骨格の運動が制御されることが判明した。
(2)SYTノックアウトマウスの作成:SYT-SSXの癌化機構を解明する前段階として、SYTの生理的役割を解明するためSYTノックアウトマウスを作成した。その結果、SYTノックアウトマウスは胎性E11.5日で致死であることが判明した。胎児の解析により、心臓の左室が菲薄化していることが判明し、電子顕微鏡検索により、心筋線維の構造的な異常はみられないものの、myofibrileの減少が認められた。また、神経管の閉鎖不全を認めた。胎盤の血管形成に異常所見は見られなかった。Gene chip解析にて、p300の発現が低下することが示唆され、また、p300ノックアウトマウスと同様の表現形を示すことが判明した。現在p300がSYTと協調作用をする分子か否かを検討するために、p300を細胞レベルおよび個体レベルでSYTノックアウトマウスに戻すことで、表現型が回復するかを検討している。
(3)SYT-SSXをCMVプロモータでドライブさせたトランスジェニックマウスの作成が完了したが、1年間の観察で腫瘍形成はみられなかった。したがって現在はp53(+/-)マウスと高配してF1マウスで腫瘍形成が誘導されるか否かを検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of OLIG2 suppresses the motility of human glial tumor cell line via RhoA activation (2008)
  • 著者名/発表者名: Tabu, K., Ohba, Y., Suzuki, T., Makino, Y., Ohnishi, A., Sakai, M., Watanabe, T., Kimura, T., Tanaka, S., and Sawa, H.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Res (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for the transforming activity of human cancer-related signaling adaptor protein CRK. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobashigawa, Y., Sakai, M., Naito, M., Yokochi, M., Kumeta, H., Makino, Y., Ogura, K., *Tanaka, S., and *Inagaki, F.(*co-corres ponding author)
  • 雑誌名: Nature Strct&Mol. Biol. 6 ページ: 503-510
  • 査読あり
• [雑誌論文] O^6-methylguanine-DNA methyltransferase is downregulated in transformed astrocyte cells: implications for anti-glioma therapies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasai, K., Akagi, T., Aoyanagi, E., Tabu, K., Kaneko, S., and Tanaka, S.
  • 雑誌名: Mol. Cancer 6 ページ: 36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enteritis necroticans ‘pigbel' in a Japanese diabetic adult (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, T., Okada, Y., Inagi, E., Tanabe, Y., Shimizu, Y., Nagashima, K., Sakurai, J., Nagahama, M., and Tanaka, S.
  • 雑誌名: Pathol. Inter 57 ページ: 622-626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary Gastric Hodgkin's Lymphoma Expressing a B-Cell Profile Including Oct-2 and Bob-1 Proteins. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito, M., Tanaka, S., Mori, A., Toyoshima, N., Irie, T., Morioka, M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 85 ページ: 421-425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I interferon prolongs cell cycle progression via p21 WAF1/CIP1 induction in human colon cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Katayama, T., Nakanishi, K., Nishihara, H., Kamiyama, N., Nakagawa, T., Kamiyama, T., Iseki, K., Tanaka, S., and Todo, S.
  • 雑誌名: International Journal of oncology 31 ページ: 613-620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling adaptor protein Crk is indispensable for malignant feature of glioblastoma cell line KMG4. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wang, L., Tabu, K., Kimura, T., Tsuda, M., Linghu, H., Tanino, M., Kaneko, S., Nishihara, H., Tanaka, S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 362 ページ: 976-981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical and gene rearrangement studies of central nervous system lymphomatoid granulomatosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishihara, H, Tateishi, U., Itoh, T., Nagashima, K., and Tanaka, S.
  • 雑誌名: Neuropathology 27 ページ: 413-418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Suppressor-of-Fused function promotes tumorigenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Lee, Y., Kawagoe, R., Sasai, K., Li, Y., Russell, HR., Curran, T., McKinnon PJ.
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 6442-6447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medulloblastomas derived from Cxcr6 mutant mice respond to treatment with a Smoothened inhibitor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasai, K., Romer, JT., Kimura, H., Eberhant, DE., Rice, DS., Curran, T.
  • 雑誌名: Cancer Res 67 ページ: 3871-3877
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Ras-MARK pathway downregulates Caveolin-1 in rodent fibroblast but not in human fibroblasts: Implications in the resistance to oncogene-mediated transformation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasai, K., Kakumoto, K., Hanafusa, H., Akagi, T.
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 449-455
  • 査読あり