補体活性化を中心とした加齢黄斑変性の発症機序解明と新たな治療アプローチ

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390441
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大野 京子 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 准教授 (30262174)
• 研究分担者: 望月 學 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (10010464) ; 森田 育男 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (60100129)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 加齢黄斑変性 / 網膜色素上皮 / Amyloid β / 補体活性化 / 慢性炎症

研究概要

加齢黄斑変性においては無秩序な補体活性化に伴う網膜下の慢性炎症が発症の重要な一因である。我々はヒト網膜色素上皮細胞(RPE)を用いて、加齢黄斑変性の前駆病変であるドルーゼン中に蓄積したAmyloid β(Aβ)が補体経路の制御因子にどう関与するかを調べた。その結果、Aβは補体代替経路の抑制因子であるH因子、I因子の両方と結合し、その結果、I因子の機能を特異的に阻害すること、さらにAβにより刺激されたRPEはMCP-1を分泌し、これにより網膜下に集積したマクロファージとミクログリアが活性化後に産生されたTNF-αとIL-1βがRPEに作用し、その結果、補体代替経路の促進因子であるB因子のmRNA発現が上昇することが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Amyloid-b upregulates complement factor B in retinal pigment epithelial cells through cytokines released from recruited macrophages/microglia : Another mechanism of complement activation in age-related macular degeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Ohno-Matsui K, Yoshida T, Kojima A, Shimada N, Ichinose S, Sato T, Mochizuki M, Morita I
  • 雑誌名: J Cell Physiol 220 ページ: 119-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of association between COL1A1 polymorphisms and high myopia in the Japanese population (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Yamada R, Gotoh N, Hayashi H, Otani A, Tsujikawa A, Yamashiro K, Shimada N, Ohno-Matsui K, Mochizuki M, Saito M, Saito K, Iida T, Matsuda F, Yoshimura N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 50 ページ: 544-550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered Function of Factor I Caused by Amyloid b : Implication for Pathogenesis of age-related Macular Degeneration from Drusen (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Ohno-Matsui K, Yoshida T, Kojima A, Shimada N, Nakahama K, Safranova O, Iwata N, Saido TC, Mochizuki M, Morita I
  • 雑誌名: J Immunol 181 ページ: 712-720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin 43 contributes to differentiation of retinal pigment epithelial cells via cyclic AMP signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Kojima A, Nakahama KI, Ohno-Matsui K, Shimada N, Mori K, Iseki S, Sato T, Mochizuki M, Morita I
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 366 ページ: 532-538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin L in bone marrow-derived cells is required for retinal and choroidal neovascularization
  • 著者名/発表者名: Shimada N, Ohno-Matsui K, Iseki S, Koike M, Uchiyama Y, Wang J, Yoshida T, Sato T, Peters C, Mochizuki M, Morita I
  • 雑誌名: Am J Pathol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association analysis identified a novel susceptible locus for pathological myopia at 11q24.1
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Yamada R, Gotoh N, Hayashi H, Yamashiro K, Shimada N, Ohno-Matsui K, Mochizuki M, Saito M, Iida T, Matsuda K, Tajima K, Yoshimura N, Matsuo F
  • 雑誌名: PLOS Genetics (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphisms in promoter region of matrix metalloproteinase 1, 2, and 3 in Japanese with high myopia
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Hayashi H, Yamada R, Yamashiro K, Nakata I, Shimada N, Ohno-Matsui K, Mochizuki M, Ozaki M, Yoshitake S, Kuriyama S, saito M, Iida T, Matsuo K, Masuda F, Yoshimura N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] The role of cathepsin L from bone-marrow derived cells in retinal angiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Ohno-Matsui
  • 学会等名: WOC 2010
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2010-06-07
• [学会発表] 脈絡膜血管新生におけるカテプシンL発現細胞の免疫組織学的検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 島田典明・大野京子・王紀英・吉田武史・望月學・森田育男
  • 学会等名: 第114回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-04-16
• [学会発表] アミロイドbによる血管内皮前駆細胞の遊走促進作用及びその分子機序解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 王紀英・大野京子・吉田武史・島田典明・森田育男・望月學
  • 学会等名: 第114回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-04-16
• [学会発表] 強膜コラーゲンの紫外線光架橋に関する実験的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森山無価・大野京子・森田育男・望月學・玉田作哉・岸本拓哉・安田章夫
  • 学会等名: 第114回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-04-16
• [学会発表] 蛍光画像化による眼底アミロイドbの検出 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野京子・王紀英・島田典明・望月學・森田育男・岸本拓哉・玉田作哉・安田章夫
  • 学会等名: 第114回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-04-16
• [学会発表] Amyloid bを標的とした加齢黄斑変性の発症機序の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野京子
  • 学会等名: 第114回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-04-16
• [学会発表] 慢性炎症性疾患としての加齢黄斑変性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大野京子
  • 学会等名: 第10回眼炎症セミナー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-10-17
• [学会発表] 加齢黄斑変性は眼のアルツハイマー病か? (2009)
  • 著者名/発表者名: 大野京子
  • 学会等名: 第63回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-10-10
• [学会発表] Age-related macular degeneration-Alzheimer's disesae in the eye? (2009)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Ohno-Matsui
  • 学会等名: EVER
  • 発表場所: Slovenia
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] 加齢黄斑変性発症におけるアミロイドbと補体B因子の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 王紀英・大野京子・吉田武史・島田典明・森田育男・望月學
  • 学会等名: 第113回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-17
• [学会発表] 脈絡膜血管新生におけるカテプシンLと骨髄由来細胞の関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 島田典明・大野京子・王紀英・吉田武史・望月學・森田育男
  • 学会等名: 第113回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-16
• [学会発表] ヒト網膜色素上皮細胞における amyloid b負荷時のMMP関連因子の遺伝子発現変化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉田武史・大野京子・王紀英・島田典明・小島有里子・森田育男・望月學
  • 学会等名: 第112回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-04-18
• [学会発表] 加齢黄斑変性発症におけるアミロイドbと補体I因子の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 王紀英・大野京子・吉田武史・島田典明・森田育男・望月學
  • 学会等名: 第112回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-04-18
• [学会発表] Age-related macular degeneration-molecular mechanism and pathogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Ohno-Matsui
  • 学会等名: 12th Alcon Ophthalmic Winter Symposium
  • 発表場所: Fims-Laax, Switzerland
  • 年月日: 2008-01-25
• [学会発表] Inhibition of cathepsin L causes a reduced neovascularization in the retina and choroid (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada N , Ohno-Matsui K, Kojima A, Mochizuki M, Morita I
  • 学会等名: 2007 ARVO
  • 発表場所: Fort Lauderdale, USA
  • 年月日: 2007-05-06
• [学会発表] 加齢黄斑変性の補体活性化におけるアミロイドbの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 王紀英・大野京子・吉田武史・森田育男・望月學
  • 学会等名: 第111回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-04-19
• [学会発表] 網膜色素上皮細胞におけるコネキシン43発現阻害による脈絡膜血管新生の退縮遅延 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小島有里子・大野京子・中濱健一・森圭介・島田典明・吉田武史・森田育男・望月學
  • 学会等名: 第111回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-04-19
• [学会発表] 網膜および脈絡膜血管新生におけるカテプシンLの関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 島田典明・大野京子・小島有里子・望月學・森田育男
  • 学会等名: 第111回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-04-19
• [学会発表] コネキシン43の網膜色素上皮細胞分化への関与と脈絡膜新生血管における役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 小島有里子・中浜健一・大野京子・望月學・森田育男
  • 学会等名: 第14回日本血管生物医学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2006-12-13
• [学会発表] ヒト網膜色素上皮細胞における Amyloid b負荷時の血管新生関連因子の遺伝子発現変化 (2006)
  • 著者名/発表者名: 吉田武史・大野京子・小島有里子・島田典明・望月學・森田育男
  • 学会等名: 第14回日本血管生物医学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2006-12-13