新規TNF受容体阻害CIAM化合物による炎症性骨吸収治療薬開発の試み

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390471
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大谷 啓一 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10126211)
• 研究分担者: 青木 和広 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (40272603) ; 高橋 真理子 東京医科歯科大学, 歯学部, 技術職員 (90334440)
• キーワード: 破骨細胞 / 骨吸収 / RANK / RANKL / 骨吸収阻害 / 低Ca食飼育食マウス / NF-kB

研究概要

CIAM化合物がRANK/RANKL受容体リガンド複合体形成時にアロステリック効果により阻害効果を与えることによる骨吸収阻害効果を確認する目的で研究を進めている。昨年度にin vitroでの破骨細胞様細胞形成に及ぼすCIAM化合物の作用の検討を行ったところ、CIAM化合物により酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ(TRAP)染色陽性の破骨細胞用細胞の形成が抑制された。また同時に破骨細胞の機能分化を示すアクチンリング形成(ファロイジン染色)も減少した。そこでin vivoにおける研究として低Ca食飼育食マウスにおける検討を行ったところ、低Ca食飼育による急速な骨吸収に対してCIAM化合物による阻害がDEXA、PQCT、Micro-CT装置によるX線学的な解析により認められた。骨形態計測パラメータの解析ではBV/TVの増加、TbSepの減少, TbNの増加,骨吸収面の低下、破骨細胞面、破骨細胞数の低下など低Ca食による急激に生じる高回転型骨吸収状態をCIAM化合物が阻害することが認められた。今後、低Ca食飼育ラット以外にin vivoの研究としてマウスの骨吸収実験系をモデルを用いた検討を行うことを計画している。マウスを用いれば、遺伝子改変動物などにより、CIAM化合物の作用メカニズムに関する検索を行うことが可能になる。
以上の本年度の結果よりCIAM化合物がin vivoにおいて破骨細胞形成ならびに骨吸収を抑制することが明らかとなった。したがってCIAM化合物は、骨吸収に関連するTNFあるいはRANK/RANKL受容体リガンドの結合能力を変化させることにより破骨細胞に影響を与える新しい薬理作用を有していることが予想される。今後さらに上記動物実験モデルを用いた詳細な解析により、その薬理作用を明らかにすることを次年度の研究として考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Cathepsin K-Dependent Toll-Like Receptor 9 Signaling Revealed in Experimental Arthritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asagiri M, Hirai T, Kunigami T, Kamano S, Gober H-J. Okamoto K, Nishikawa K, Latz E, Golenbock D. T, Aoki K, Ohya K, Imai Y, Morishita Y, Miyazono K, Rato S, Saftig P, Takayanagi H.
  • 雑誌名: Science Vol. 319 ページ: 624-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced bone resorption is increased in TNF type 2 receptor-deficient mice in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mian MD, Saito H, Alles N, Shimokawa H, Aoki K, Ohya K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab Vol. 26 ページ: 469-477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the classical NF-kB pathway prevents osteoclast bone-resorbing activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Shimokawa H, Jimi E, Aoki K, Ohya K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 27(2) ページ: 131-139
  • 査読あり
• [学会発表] The control release of TNF-α is necessary to mimic the LPS-induced bone resorption on calvaria. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagano K, Aoki K, Mian H, Alles N, Shimokawa H, Morimoto N, Akiyoshi K, Ohya K.
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090316-20090318
• [学会発表] TNF-α-induced bone resorption model using CHP nanogel in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagano K, Aoki K, Mian A. H, Alles N, Shimoda A, Morimoto N, Akiyoshi K, Ohya K.
  • 学会等名: Japanese Association for Dental Research 56^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081129-20081130
• [学会発表] 破骨細胞機能抑制ペプチドによる臨床応用の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 青木和広, Alles N, Soysa N, 自見英治郎, 下川仁彌太, 大谷啓一
  • 学会等名: 第50回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080923-20080925
• [学会発表] LPS-induced Inhibition of Osteogenesis is TNF-α Dependent. (2008)
  • 著者名/発表者名: Totaoniatsu N, Aoki K, HussainMA, Alles N, Shimokawa H, Amagasa T, Ohya K.
  • 学会等名: 30^<th> ASBMR Annual Meeting
  • 発表場所: Montreal
  • 年月日: 20080912-20080916
• [学会発表] Defective Alternative Pathway of NF-κB Causes Mild Osteopetrosis in Mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Aoki K, Shimokawa H, Jimi E, Ohya K.
  • 学会等名: 86^<th> General Session &Exhibition of the IADR
  • 発表場所: Toronto
  • 年月日: 20080702-20080705
• [学会発表] NIK MUTATION IN ALY/ALY MICE CAUSES OSTEOPETROSIS AND REDUCE RANKL INDUCED OSTEOCLASTOGENESIS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Soysa N, Alles N, Mian MD, Yasuda H, Jimi E, Shimokawa H, Aoki K, Ohya K.
  • 学会等名: 2^<nd> International Conference on Osteoimmunology : Interactions of the Immune and Skeletal Systems
  • 発表場所: Rhodes (Greece)
  • 年月日: 20080608-20080613
• [図書] ビスフォスフォネート製剤の現状 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一
  • 総ページ数: 22-24
  • 出版者: DENTAL DIAMOND Vol. 33(475)
• [図書] ビスフォスフォネート系薬剤との正しい付き合い方 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大谷啓一, 新井豊, 斎藤健一
  • 総ページ数: 32-39
  • 出版者: DENTAL DIAMOND Vol. 33 (475)