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本研究の最終目的は、幼児期に正常に育まれなかった脳高次機能を回復する手段を分子・細胞レベルで理解することにある.そこで、環境に応じ局所神経回路網を精緻化する大脳皮質視覚野を用い、生後発達期の臨界期可塑性に必須である組織型プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)およびプラスミン(Pln)を中心とした研究を行なった.近年、細胞外構造Perineuronal nets(PNs)とミエリンが、マウス視覚野の臨界期可塑性終了に関与する可能性が唱えられた.事実、酵素や遺伝子操作によりこれらの構造を破壊すると可塑性は高まる.一方、研究代表者はtPAノックアウト(KO)マウスにおいて、生涯可塑性が低いことを報告している.
本研究では、神経細胞外記録により、成熟後にtPAを外来から投与することでtPA KOマウスの可塑性が高まることを確かめた.そこで、細胞外構造の構成成分のうち可塑性を反映し、かつ、tPA-Plnにより制御を受けているタンパク質を探索した.すると、ミエリン構成成分のうち、野生型(WT)とtPA KOマウスの視覚野において発達曲線の異なるタンパク質(2種)が見いだされた.さらに、これらのタンパク質のあるアイソフォームは、tPA-Plnによりin vitroにおいて限定分解を受けることも明らかとなった.
次に、可塑性を分子レベルで評価するためのタンパク質マーカーの詳細を検討した.代表者は、先に左右の目からの入力バランスを崩した幼弱マウスを用いて視覚野での興奮性入力を反映するマーカーvesicular gtutamate transporters (vGluts)を報告した.本研究では、このマーカーが単なる神経活動ではなく、臨界期可塑性のレベルを反映することを、成熟マウスを用いて明らかとした.このマーカーは今後脳高次機能が回復したことを評価するために有用と思われる.
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