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内服、注射でのモルヒネが効かない痛みに対し、先進国ではモルヒネを髄腔内に投与する方法、さらには脊髄GABA_B受容体の活性化を目的として、バクロフェンの髄腔内投与が行われている。しかし両者とも持続投与では鎮痛効果を減弱させることが判明している。このメカニズムとして、μオピオイド受容体、およびGABA_B受容体の脱感作が関与することが考えられているが、私たちはμ受容体の脱感作にはG protein-coupled receptor kinase 2(GRK2)、GRK3というリン酸化酵素が、一方、GABA_B受容体脱感作にはGRK4、GRK5が関与することを見いだした。これは両受容体が異なる脱感作機構を有することを示す。従って受容体が脱感作を起こさないような低濃度の薬物を用いれば鎮痛効果の減弱、耐性の発現は少ないと考え、両者を同時に投与する方法を提唱した。'1)クローン化μ受容体、GABA_B受容体、GRK2、GRK4、および内向き整流性Kチャネルを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞において、低濃度のバクロフェン(10uM)+モルヒネ(1uM)は、バクロフェン単独(100uM)、モルヒネ単独(10uM)で得られたKカレントの大きさとほぼ同程度のカレントを示した。
2)この少量バクロフェン+モルヒネは、連用投与においてほとんどKカレントを減弱させなかった。すなわち、受容体脱感作をほとんど起こさなかった。一方、高濃度バクロフェン、高濃度モルヒネによるKカレントは二度目、三度目の投与において漸次、Kカレントは減弱、すなわち受容体脱感作を引き起こした。'3)このことは、低容量のバクロフェン+モルヒネ投与法は、受容体脱感作を引き起こすことなく鎮痛効果を持続させうる可能性を示唆する。この結果を基に、次年度(平成20年度)はマウス疼痛モデルを用いて確かめていく予定である。
2)この少量バクロフェン+モルヒネは、連用投与においてほとんどKカレントを減弱させなかった。すなわち、受容体脱感作をほとんど起こさなかった。一方、高濃度バクロフェン、高濃度モルヒネによるKカレントは二度目、三度目の投与において漸次、Kカレントは減弱、すなわち受容体脱感作を引き起こした。
3)このことは、低容量のバクロフェン+モルヒネ投与法は、受容休脱感作を引き起こすことなく鎮痛効果を持続させうる可能性を示唆する。この結果を基に、次年度(平成20年度)はマウス疼痛モデルを用いて確かめていく予定である。
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