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2008 年度 実績報告書

難治性疼痛の克服ー新規髄腔内薬物投与療法の開発と臨床応用に向けての基盤整備

研究課題

研究課題/領域番号 19500325
研究機関長崎大学

研究代表者

上園 保仁  長崎大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (20213340)

キーワードGABA_B Receptor / 難治性疼痛 / 緩和医療 / バクロフェン / モルヒネ / オピオイド受容体 / ITB療法 / 電気生理学
研究概要

内服、注射でのモルヒネが効かない痛みに対し、先進国ではモルヒネを髄腔内に投与する方法、さらには脊髄GABA_B受容体の活性化を目的として、バクロフェンの髄腔内投与が行われている。しかし両者とも持続投与で鎮痛効果が減弱することが判明している。これには、μオピオイド受容体、およびGABA_B受容体の脱感作が考えられている。μ受容体の脱感作にはG protein-coupled receptor kinase2(GRK2),GRK3というリン酸化酵素が、GABA_B受容体脱感作にはGRK4,GRK5が関与することを見いだしたが、高濃度アゴニストで脱感作が促進されることがわかった。従って両受容体が脱感作を起こさないような低濃度の薬物を用いれば鎮痛効果の減弱、耐性の発現は少ないと考え、両者を同時に投与する方法を提唱した。また脱感作のメカニズムが違うことから、低濃度の薬物の組み合わせでも十分な鎮痛効果が得られると考えた。
1)クローン化μ受容体、GABA_B受容体、GRK2、GRK4、および内向き整流性Kチャネルを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞において、低濃度のバクロフェン(10uM)+モルヒネ(1uM)は、バクロフェン単独(100uM),モルヒネ単独(10uM)で得られたKカレントの大きさとほぼ同程度かむしろ増強するカレントを示した。これは、低濃度の組み合わせでも十分な鎮痛効果を示すことを示唆するものである。
2)この少量バクロフェン+モルヒネは、繰り返し投与においてKカレントを減弱させず、両受容体の脱感作をほとんど起こさなかった。
3)低容量バクロフェン+モルヒネ投与法は、受容体脱感作を引き起こすことなく鎮痛効果を持続させうる可能性を示唆する。実際の使用にあたっては、2剤の持つ副作用などを考慮しなければならないが、低濃度での副作用は起こりにくいことから、この組み合わせ療法は実際の臨床でも用いられる可能性がある。さらに動物モデル(ラット疼痛モデル)で検討を行う必要がある。
4)ラット、マウスを用いての鎮痛効果を評価するシステムを立ち上げて、現在解析を行っているところである。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (15件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] μ-Opioid receptor forms a functional heterodimer with cannabinoid CB_1 receptor・Electrophysiological and FRET assay analysis2008

    • 著者名/発表者名
      HOJO, M., UEZONO, Y., et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 108

      ページ: 308-319

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lysophosphatidic acid-LPA(1) receptor-Rho-Rho kinase-induced up-regulation of Na(V)1.7 sodium channel nRNA and protein in adrenal chromaffin cells : enhancement J Neurochem.2008

    • 著者名/発表者名
      MARUTA, T., UEZONO. Y, et al.
    • 雑誌名

      J Neurochem. 106

      ページ: 72

    • 査読あり
  • [雑誌論文] オピオイド受容体の発現様式の違いが種々のオピオイド製剤の鎮痛効果耐性の違いを生む? -基礎実験からのアプローチ2008

    • 著者名/発表者名
      上園保仁
    • 雑誌名

      ペインクリニック 29

      ページ: 349-355

  • [雑誌論文] ITB(髄腔内バクロフェン)療法-日本における新しい重度痙縮の治療2008

    • 著者名/発表者名
      安藤優子
    • 雑誌名

      日本薬理学会雑誌 131

      ページ: 109-114

    • 査読あり
  • [雑誌論文] トランスレーショナル・オピオイドリサーチ2008 : μオピオイド受容体の多機能性2008

    • 著者名/発表者名
      成田年
    • 雑誌名

      ペインクリニック 29

      ページ: 301-313

  • [雑誌論文] トランスレーショナル・オピオイドリサーチとオピオイドによる次世代の緩和医療の展望2008

    • 著者名/発表者名
      成田年
    • 雑誌名

      ペインクリニック 29

      ページ: 929-942

  • [学会発表] レミフェンタニルによるμオピオイド受容体のinternalizationおよびrecycling様式の検討 : フェンタニルとの比較2009

    • 著者名/発表者名
      安藤優子
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20090317-19
  • [学会発表] μオピオイド受容体とカナビノイドCB_1受容体はアゴニスト刺激に依存しない構成的な二量体を形成している2009

    • 著者名/発表者名
      須藤結香
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20090317-19
  • [学会発表] 異常型プリオン蛋白質による神経細胞変性死におけるmGluR1の役割とプリオン蛋白質との相互作用2009

    • 著者名/発表者名
      松原岳大
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20090317-19
  • [学会発表] ワークショップ「5HT受容体の基礎と臨床-消化管運動と知覚の薬理学-」セロトニン受容体と消化管の運動 : 総論2009

    • 著者名/発表者名
      上園保仁
    • 学会等名
      第5回日本自律神経学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20090212-13
  • [学会発表] Dimerized μ-δ opioid receptors show distinct profiles of internalization and recycling in response to each opioid agonist2008

    • 著者名/発表者名
      Yuko Ando
    • 学会等名
      First Congress of Asian Society for Neuroanesthesia and Critical care
    • 発表場所
      Beijing, China
    • 年月日
      20081128-1202
  • [学会発表] シンポジウム「自律神経調節とTRPチャネルファミリー ; 痛み、飲水、カルシウム吸収から血王調節に至る多彩な関与」急速に世界に広まったTRPV6チャネル変異体のチャネル特製の解析-TRPV6クローン発現細胞を用いての解析-2008

    • 著者名/発表者名
      上園保仁
    • 学会等名
      第61回日本自律神経学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20081106-20081107
  • [学会発表] 教育講演6「自律神経の薬理」2008

    • 著者名/発表者名
      上園保仁
    • 学会等名
      第61回日本自律神経学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20081106-07
  • [学会発表] Distinctive roles of μ-, δ-, and dimerized μ-δ opioid receptors in the tolerance to each opioid2008

    • 著者名/発表者名
      Yuko Ando
    • 学会等名
      American Society of Anesthesiologists
    • 発表場所
      Orlando, USA
    • 年月日
      20081018-22
  • [学会発表] Heterodimerized μ-Opioid and Cannabinoid CB 1 Receptors Are Involved in Their Cross-Talk Analgesia.2008

    • 著者名/発表者名
      Minoru Hojo
    • 学会等名
      American Society of Anesthesiologists
    • 発表場所
      Orlando, USA
    • 年月日
      20081018-20081022
  • [学会発表] 各種医療用麻薬による耐性/副作用発現の違いは、細胞レベルでのオピオイド受容体シグナルの多様性がその一因である-基礎研究を通して-2008

    • 著者名/発表者名
      上園保仁
    • 学会等名
      第2回日本緩和医療薬学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20081018-20081019
  • [学会発表] μオピオイド受容体はカナビノイドCB_1受容体とヘテロ二量体を形成し、異なる細胞内シグナルを引き起こす-オピオイドとマリファナの相互作用の基礎研究-2008

    • 著者名/発表者名
      須藤結香
    • 学会等名
      第2回日本緩和医療薬学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20081018-19
  • [学会発表] 神経障害性疼痛下を想定したβ-endorphin存在下におけるopioid 処置によるμ-opioid受容体の細胞内陥入2008

    • 著者名/発表者名
      尾関あゆみ
    • 学会等名
      第31回日本神経科学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20080709-20080711
  • [学会発表] ケタミンはバクロフェンによるGABA_B受容体の脱感作を抑制する : ケタミンによるバクロフェン耐性制御の可能性について2008

    • 著者名/発表者名
      安藤優子
    • 学会等名
      第55回日本麻酔科学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20080612-14
  • [学会発表] 神経型ニコチン性アセチルコリン受容体(nAchRα7)活性化によって起こる受容体構造変化の解析2008

    • 著者名/発表者名
      須藤結香
    • 学会等名
      第61回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      鳥取
    • 年月日
      2008-11-28
  • [学会発表] S(+)-ケタミンはバクロフェンによるGABA_B受容体脱感作を抑制する-その分子生物学的メカニズム2008

    • 著者名/発表者名
      安藤優子
    • 学会等名
      第114回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-11-14
  • [図書] 神経内科「自律神経の薬理」2008

    • 著者名/発表者名
      上園 保仁, 谷山 紘太郎
    • 総ページ数
      245-252
    • 出版者
      科学評論社

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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