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2008 年度 実績報告書

神経細胞のインスリン受容体シグナル:薬物による発現制御と新たな神経保護薬の探索

研究課題

研究課題/領域番号 19500326
研究機関宮崎大学

研究代表者

柳田 俊彦  宮崎大学, 医学部, 准教授 (60295227)

研究分担者 和田 明彦  宮崎大学, 医学部, 教授 (30131949)
根本 隆行  宮崎大学, 医学部, 助教 (90506833)
キーワードインスリン受容体 / インスリンシグナリング / インスリン抵抗性 / 発現調節 / 神経変性疾患 / 脳・神経 / Glycogen synthase kinase-3β / Insulin receptor substrate
研究概要

神経のインスリン受容体シグナルが、神経新生や神経機能の維持・修復、学習・記憶に重要な役割を果たすこと、アルッハイマー病などの神経変性疾患において脳におけるインスリン抵抗性が起こっていることが明らかになつてきた。本研究では、臨床で用いられている様々な薬物や生理活性物質、食事中に含まれている成分などが、神経系のインスリン受容体シグナルに及ぼす影響について、詳細な解析を行い、以下(1-3)の研究成果を得た。また、インスリン受容体シグナルに伴う細胞機能の変働の一つとして、電位依存性Naチャネルの機能、細胞膜発現量の変動を解析し、派生的に4-5の研究成果を得た。
1.神経保護作用が報告されている薬物や生理活性物質(ニコチン、エストラジオール、クルクミン、ドコサヘキサエン酸、レスヴェラトロールなど)は、インスリン受容体の下流のシグナル分子であるinsulin receptor substrate(IRS)-1/IRS-2の発現増加を介してインスリン受容体シグナルを増強させた。
2.免疫抑制薬であるサイクロスポリンやFK506は、糖尿病や神経毒性などの副作用を有するが、これらは、カルシニューリン抑制を介して、IRS-2の発現のみを選択的に低下させ、インスリンシグナルを著しく減弱させた。
3..インスリンやリチウムにより、Glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)が抑制されると、インスリン受容体、IRS-1/IRS-2、Aktは、negative-feedback機構により発現が減少する。
4.リチウムは、GSK-3β非依存的にNav1.7電位依存性Naチャネルを抑制する一方で、GSK-3β依依存的に電位依存性Naチャネルの発現を増加させる
5.Nav1.7電位依存性Naチャネルの活性化は、GSK-3βの活性を抑制し、タウのリン酸化が減少する

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (11件)

  • [雑誌論文] Drug development targeting the glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)-mediated signal transduction pathway : the role of GSK-3β in the maintenance of steady-state levelsof insulin receptor signaling molecules and Navl. 7 sodium channel in adrenal chromaffin cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Nemoto T, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 109

      ページ: 157-161

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lysophosphatidic acid-LPAl receptor-Rho-Rho kinase-induced up-regulation of Navl. 7 sodium channel mRNA and protein in adrenal chromaffin cells : enhancement of ^<22>Na^+ influx, ^<45>Ca^<2+> influx and catecholamine secretion.2008

    • 著者名/発表者名
      Maruta T, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 105

      ページ: 401-412

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of Akt mRNA and protein levels by glycogen synthase kinase-3β in adrenal chromaffin cells : effectsof LiC1 and SB216763.2008

    • 著者名/発表者名
      Nemoto T, et al.
    • 雑誌名

      European Journal of Pharmacology 586

      ページ: 82-89

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Proteasomal degradation of IRS-2, but not IRS-l by calcineurin inhibition : attenuation of insulin-like growth factor-I-induced GSK-3β and ERK pathways in adrenal chromaffin cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Satoh S, et al.
    • 雑誌名

      Neuropharmacology 55

      ページ: 71-79

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Voltage-dependent Na_V1.7 sodium channels ; multiple roles in adrenal chromaffin cells and peripheral nervous system.2008

    • 著者名/発表者名
      Wada A, et al.
    • 雑誌名

      Acta Physiologica (Oxford) 192

      ページ: 221-231

  • [雑誌論文] 疾患と神経新生 : 糖尿病2008

    • 著者名/発表者名
      柳田俊彦, et al.
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience. 26

      ページ: 884-886

  • [学会発表] インスリン受容体とIGF-I受容体の細胞膜発現調節機序2009

    • 著者名/発表者名
      柳田俊彦、根本隆行、和田明彦
    • 学会等名
      第81回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      20090300
  • [学会発表] インスリン様成長因子受容体の発現調節機構2009

    • 著者名/発表者名
      根本隆行、柳田俊彦、金井祐、宮崎智、和田明彦
    • 学会等名
      第81回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      20090300
  • [学会発表] Na_v1.7 Na^+チャネルの活性化はERKとp38のリン酸化を増加する2009

    • 著者名/発表者名
      宮崎智、根本隆行、金井祐、柳田俊彦、和田明彦
    • 学会等名
      第81回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      20090300
  • [学会発表] Na_v1.7 Na^+チャネル活性はglycogen synthase kinase-3βを介してtauリン酸化を抑制する2009

    • 著者名/発表者名
      金井祐, et al.
    • 学会等名
      第81回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2009-03-17
  • [学会発表] Insulin-like growth factor-I受容体発現調節機構の解明2008

    • 著者名/発表者名
      根本隆行、柳田俊彦、金井祐、宮崎智、和田明彦
    • 学会等名
      第61回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      米子市
    • 年月日
      20081100
  • [学会発表] Lysophosphatidic acid up-regulated cell surface Na_V1.7 sodium channels in adrenal chromaffin cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Maruta T, et al.
    • 学会等名
      American Society of Anesthesiologists2008 Annual Meeting
    • 発表場所
      Orlando, USA
    • 年月日
      20081018-20081022
  • [学会発表] 抗躁薬リチウムの電位依存性Na^+チャネルに及ぼす影響 : GSK-3β非依存性の機能抑制とGSK-3β依存性の細胞膜発現増加2008

    • 著者名/発表者名
      柳田俊彦、丸田豊明、上園保仁、松尾清隆、吉川教恵、根本隆行、金井祐、和田明彦
    • 学会等名
      第3回トランスポーター研究会年会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      20080600
  • [学会発表] 電位依存性Na_V1.7 Na^+チャネル活性によるglycogen synthase kinase-3βの抑制と、tauのリン酸化量の減少2008

    • 著者名/発表者名
      金井祐, et al.
    • 学会等名
      第61回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      米子市
    • 年月日
      2008-11-28
  • [学会発表] リチウムの電位依存性Na^+チャネルに及ぼす影響 : GSK-3β非依存性の機能抑制とGSK-3β依存性の細胞膜発現増加2008

    • 著者名/発表者名
      柳田俊彦, et al.
    • 学会等名
      第12回Neuroscience研究会
    • 発表場所
      宮崎市
    • 年月日
      2008-08-23
  • [学会発表] Glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)によるinsulin/insulin-like growth factor-I (IGF-I)受容体シグナル分子群の発現調節2008

    • 著者名/発表者名
      根本隆行, et al.
    • 学会等名
      第12回Neuroscience研究会
    • 発表場所
      宮崎市
    • 年月日
      2008-08-23
  • [学会発表] Na^+チャネル活性によるglycogen synthase kinase 3βのSer^9リン酸化の制御2008

    • 著者名/発表者名
      金井祐, et al.
    • 学会等名
      第3回トランスポーター研究会年会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2008-06-07

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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