ALS2活性化因子同定によるALS2の生理的機能と運動ニューロン変性機構の解明

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19500330
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 秦野 伸二 東海大学, 医学部, 准教授 (60281375)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 分子 / 細胞 / 神経生物学

研究概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロンの選択的変性を特徴とする神経難病である。本研究では、ALS原因遺伝子産物の1つであるALS2に焦点を当て、その機能的調節因子を同定するとともに、ALS2が制御する生理的機能を解明することを目指した。その結果、ALS2の上流活性化因子(Rac1)、ならびにALS2の細胞内での生理的役割(細胞内膜小胞融合調節)を特定することに世界ではじめて成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of ALS2/alsin exacerbates motor dysfunction in a SOD1H46R-expressing ALS mouse model by disturbing endolysosomal trafficking (2010)
  • 著者名/発表者名: Hadano S, Otomo A, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Akatsuka A, Koike M, Aoki M, Uchiyama Y, Itoyama Y, Ikeda JE
  • 雑誌名: PLoS ONE 5 ページ: e9805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural history of young-adult amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Y, Hadano S, Otomo A, Suzuki K, Ikeda K, Ikeda JE, Iwasaki Y
  • 雑誌名: Neurology 73 ページ: 648-649
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dopamine receptor antagonist L-745, 870 suppresses microglia activation in spinal cord and mitigates the progression in ALS model mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Okada Y, Kanno T, Otomo A, Yanagisawa Y, Shouguchi-Miyata J, Suga E, Kohiki E, Onoe K, Osuga H, Aoki M, Hadano S, Itoyama Y, Ikeda JE
  • 雑誌名: Exp Neurol 211 ページ: 378-386
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALS2/alsin deficiency in neurons leads to mild defects in macropinocytosis and axonal growth (2008)
  • 著者名/発表者名: Otomo A, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Mizumura H, Onoe K, Osuga H, Hadano S, Ikeda JE
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commn 370 ページ: 87-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and cellular function of ALS2/alsin: Implication of membrane dynamics in neuronal development and degeneration (2007)
  • 著者名/発表者名: Hadano S, Kunita R, Otomo A, Suzuki-Utsunomiya K, Ikeda JE
  • 雑誌名: Neurochem Int 51 ページ: 74-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALS2CL, a novel ALS2-interactor, modulates ALS2-mediated endosome dynamics (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Utsunomiya K, Hadano S, Otomo A, Kunita R, Mizumura H, Osuga H, Ikeda JE
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commn 354 ページ: 491-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Rab5 activator ALS2/alsin acts as a novel Rac1 effector through Rac1-activated endocytosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kunita R, Otomo A, Mizumura H, Suzuki-Utsunomiya K, Hadano S, Ikeda JE
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 16599-16611
  • 査読あり
• [学会発表] ALS2/alsin, a Rab5 guanine nucleotide exchange factor, acts as a regulator for autophagosomalendolysosomal protein degradation. Keystone Symposia, Cell Death Pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Hadano S, Otomo A, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Akatsuka A, Koike M, Aoki M, Uchiyama Y, Itoyama Y, Ikeda JE
  • 学会等名: Apoptosis, Autophagy and Necrosis (X3)
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 20100312-20100317
• [学会発表] Loss of Rac1-induced macropinosomal and endosomal localization of ALS2 underlies the pathogenesis for motor neuron diseases caused by missense mutations in the ALS2 gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Otomo A, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Ikeda JE, Hadano S
  • 学会等名: 20th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 20091208-20091210
• [学会発表] Generation and characterization of congenic lines of mutant SOD1 transgenic and Als2 knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Hadano S, Otomo A, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Yoshii Y, Aoki M, Itoyama Y, Iwasaki Y, Ikeda JE
  • 学会等名: 20th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 20091208-20091210
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症/運動ニューロン疾患研究の新展開. -オートファジーとエンドゾーム動態との関連について- (2009)
  • 著者名/発表者名: 秦野伸二
  • 学会等名: Cell Biology Summer Meeting 2009 (CBSM2009)
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 20090711-20090712
• [学会発表] Loss of Rac1- mediated macropinosomal recruitment of ALS2/alsin underlies the pathogenesis for motor neuron disease caused by missense mutations in the ALS2 gene. BMB2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: Otomo A, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Hadano S, Ikeda JE
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会、合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081209-20091212
• [学会発表] ALS2/alsin-deficient SOD1H46R transgenic mice exhibit increased insoluble proteins in the spinal cord (2008)
  • 著者名/発表者名: Hadano S, Otomo A, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Onoe K, Osuga H, Aoki M, Itoyama Y, Ikeda JE
  • 学会等名: 19th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Birmingham, U.K.
  • 年月日: 20081103-20081105
• [学会発表] Loss of ALS2/alsin exacerbates motor dysfunction and axonal damage in SOD1H46R transgenic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Hadano S, Otomo A, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Onoe K, Osuga H, Aoki M, Itoyama Y, Ikeda JE
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20080911-20080913
• [学会発表] The Rab5 activator ALS2/alsin acts as a novel Rac1 effector via Rac1-activated macropinocytosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kunita R, Otomo A, Mizumura H, Suzuki-Utsunomiya K, Hadano S, Ikeda JE
  • 学会等名: 第50回日本神経化学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20070910-20070912
• [学会発表] The Rab5 activator ALS2/alsin acts as a novel Rac1 effector through Rac1-activated macropinocytosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kunita R, Otomo A, Mizumura H, Suzuki-Utsunomiya K, Hadano S, Ikeda JE
  • 学会等名: Human Genome Meeting 2007
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20070521-20070524
• [学会発表] ALS2/alsin is localized to endosomes in primary cultured hippocampal neurons and implicated in axon elongation (2007)
  • 著者名/発表者名: Otomo A, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Mizumura H, Onoe K, Osuga H, Hadano S, Ikeda JE
  • 学会等名: Human Genome Meeting 2007
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20070521-20070524