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ノシセプチンは、学習・記憶機能に対し抑制的な役割をしているというこれまでの数多くの研究報告とは逆に、我々は、学習・記憶機能を障害する用量より低い用量のノシセプチンにより、薬物によって引き起こされる学習・記憶障害が改善できることを報告してきた。今年度も、この改善作用に係わる分子機序を明らかにすることを目的に、記憶機能に重要な細胞内情報伝達系である、extracellular signal-regulated kinase (ERK)をリン酸化するmitogen extracellular regulating kinase (MEK)経路およびprotein kinase A (PKA)経路に焦点をあてて研究を進めた。
MEK経路阻害薬であるUO126(2.63nmol/mouse)を海馬内に投与すると、学習・記憶機能が障害された。この学習・記憶障害は、低用量ノシセプチンを海馬内に投与することにより有意に改善された。この作用は、Opioid receptor like-1(ORL1)受容体遺伝子欠損マウスにおいても、同様にUOI26による学習・記憶障害が改善された。ノシセプチンは脳内で分解・代謝され小さなペプチドフラグメントとして作用している可能性が考えられる。現在、これらペプチドの生理活性について検討を始めており、N末端フラグメントであるテトラペプチドにも、同様の効果があることが明らかになりつつある。学習・記憶に重要な働きをしているコリン作動性やグルタミン酸神経系を調節的に制御しているペプチド作動性神経系の役割が明らかとなれば、認知症発現の解明および予防、ならびに副作用の少ない持続性の長い抗認知症薬開発に繋がると期待される。
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