心筋変異トロポニンTが収縮と細胞内Ca^<2+>調節障害を誘起する分子機序

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19500357
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 栗原 敏 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90057026)
• キーワード: 心筋 / トロポニン / 細胞内Ca^<2+> / 筋小胞体 / Ca感受性 / 拡張型心筋症 / Caトランジェント / アンギオテンシンII

研究概要

ヒト拡張型心筋症原因遺伝子変異ノックインマウス(DCMマウス)の予後規定因子を検討した。アンジオテンシンIIタイプ1受容体拮抗薬(ARB、カンデサルタン)投与(10mg/kg/日)はDCMマウスの予後を改善した。心エコー法によるin vivoでの心機能評価とエクオリン法による左室乳頭筋標本の細胞内Ca^<2+>動態測定に加えて、テレメトリーシステムによる心電図解析、光学顕微鏡を用いた組織標本観察、Western Immunoblot法を用いた心筋組織内BNPの定量を行った。ARBを4週齢より投与した後、4週間後には、DCMマウス心で拡大した左室拡張末期径及び収縮末期径は縮小し、左室駆出率は改善効果した。DCMマウスのCa^<2+> transientのピークは増大し時間経過は延長し、収縮張力はピークが減少し時間経過が短縮した。Ca^<2+> transientと収縮張力の変化はARB投与によって改善されなかった。左室乳頭筋スキンド標本では、DCMマウスの収縮蛋白系Ca^<2+>感受性は低下していたが、ARB投与により改善されなかった。心電図では、DCMマウスでQRS幅とQT時間の有意な延長が認められ、ARB投与は心電図変化を改善した。DCMマウス心筋では心筋組織線維化の進行が認められたが、ARB投与は線維化を抑制した。心筋組織内BNP蛋白量は、DCMマウス心筋で有意に増加し、ARB投与はBNP量を減少させた。以上の結果より、ARBによるDCMマウスの予後改善には、心筋組織リモデリング及び電気的リモデリングの改善が重要で、Ca^<2+>感受性変化は関係ないと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Titin and troponin : central players in the Frank-Starling mechanism of the heart. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Terui T, Ohtsuki I, Ishiwata S, Kurihara S
  • 雑誌名: Current Cardiology Reviews 5(2) ページ: 119-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Half-logistic time constants as inotropic and lusitropic indices for four sequential phases of isometric tension curves in isolated rabbit and mouse papillary muscles. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mizuno J, Morita S, Otsuji M, Arita H, Hanaoka K, Robert E, Hirano S, Kusakari Y, kurihara S
  • 雑誌名: Int Heart J 50(3) ページ: 389-404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A-dependent modulation of Ca^<2+> sensitivity in cardiac and fast skeletal muscles after reconstitution with cardiac troponin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuba D, Terui T, O-Uchi J, Tanaka H, Ojima T, Otsuki I, Ishiwata, Kurihara S, Fukuda N
  • 雑誌名: J.Gen.Physiol. 133(6) ページ: 571-581
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A-dependent phosphorylation of ryanodine receptors increases Ca^<2+> leak in mouse heart. (2009)
  • 著者名/発表者名: Morimoto S, O-Uchi J, kawai M, Hoshina T, Kusakari Y, Komukai K, Sasaki H, Hongo K, Kurihara S
  • 雑誌名: BBRC 390 ページ: 87-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] 左室圧、張力、筋細胞内カルシウムトランジェントのハイブリッド・ロジスティック関数を用いた波形解析による収縮弛緩過程の推定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 水野樹, 森田茂穂, 大辻幹哉, 花岡一雄, 栗原敏
  • 雑誌名: 臨床麻酔 33(9) ページ: 1479-1488
  • 査読あり
• [学会発表] Single sarcomere imaging in cardiomyocytes with quantum dots(QDOTS) : physiological significance of spoc in cardiac beat. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Serizawa T, Shintani S, Terui T, Ishiwata S, Kurihara S
  • 学会等名: Biophysical Society 54^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20100220-20100224
• [学会発表] Single sarcomere imaging by quantum dots(QDOTS) in the heart. (2010)
  • 著者名/発表者名: Terui T, Shintani S, Ishiwata S, Kurihara S, Fukuda N
  • 学会等名: Biophysical Society 54^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20100220-20100224
• [学会発表] Endothelin-1 increases L-type Ca current of rat ventricular myocytesvia an activation of protein kinase C and ca/calmodulin dependent protein kinase II. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fiomukai K, O-uchi J, Hongo K, Kawai M, Morimoto S, Yoshimura M, Kurihara S
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 20091114-20091118
• [学会発表] トロポニン再構成によるFrank-Starling機構の分子メカニズムの解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 照井貴子、福田紀男、大槻磐男、上園晶一、栗原敏
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第56回学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20090817-20090818
• [学会発表] Rennin-angiotensin system plays an important role in the pathogenesis of DCM in mouse. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hongo K, Morimoto S, O-uchi J, Kusakari Y, Komukai K, Kawai M, Yoshimura M, Morimoto S, Ohtsuki I, Takeda N, Kurihara S
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] Endothelin-1 potentiates L-type Ca current by activating CaMKII in ratventricular myocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komukai K, O-uchi J, Morimoto S, Kawai M, Hongo K, Yoshimura M, Kurihara S
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] Na^+, Mg^<2+>, and adenine nucleotides modulate the Ca^<2+->. caffeine^-, and rapid cooling- induced Ca^<2+> release in skinned ferret cardiac muscles. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka E, Kurihara S
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] β-Adrenoceptor stimulation increased Ca leak from sarcoplasmic reticulum without dissociation of FKBP12.6 under physiological condition. (2009)
  • 著者名/発表者名: Morimoto S, O-uchi J, Kawai M, Komukai K, Sasaki H, Yoshimura M, Hongo K, Kurihara S
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] Thin filament-based regulation of length-dependent activation in skinned porcine ventricular muscle. (2009)
  • 著者名/発表者名: Terui T, Shimamoto Y, Sodnomtser-en M, Yamane M, Ohtsuki I, Ishiwa-ta S, Kurihara S, Fukuda N
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090727-20090801