心筋変異トロポニンTが収縮と細胞内Ca^<2+>調節障害を誘起する分子機序

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19500357
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経・筋肉生理学
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 栗原 敏 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90057026)
• 研究分担者: 本郷 賢一 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (00256447) ; 小武海 公明 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (60360145) ; 佐々木 博之 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (60170693) ; 福田 紀男 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (30301534) ; 森本 幸生 九州大学, 医学研究科, 准教授 (50202362)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 心筋 / トロポニンT / Ca^<2+>感受性 / アンギオテンシンII受容体 / Ca^<2+>

研究概要

心筋変異トロポニンT(TnT)が拡張型心筋症の発症及び突然死を招来するメカニズムを細胞内Ca^<2+>調節障害との関係から調べた。変異TnTを導入した遺伝子改変マウスはヒトと同様の拡張型心筋症を発症し、生後まもなく突然死することが明らかになった。変異TnT導入マウス心筋では収縮障害と細胞内Ca^<2+>調節障害が起こり、Ca^<2+>感受性が低下した。アンギオテンシンII受容体阻害薬(ARB)は、突然死率を低下させ心機能を改善したが、Ca^<2+>感受性は改善されなかった。ARBは心筋組織の線維化と心電図異常を改善し、これらが突然死率の低下と心機能の改善に重要な役割を果たしていることが考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Titin and troponin : central players in the Frank-Starling mechanism ofthe heart. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Terui T, Ohtsuki I, Ishiwata S, Kurihara S
  • 雑誌名: Current Cardiology Reviews 5(2) ページ: 119-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Half-logistic time constants as inotropic and lusitropic indices for four sequential phases of isometric tension curves in isolated rabbit and mouse papillary muscles. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mizuno J, Morita S, Otsuji M, Arita H, Hanaoka K, Robert E, Hirano S, Kusakari Y, Kurihara S
  • 雑誌名: Int Heart J 50(3) ページ: 389-404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A-dependent modulation of Ca2+ sensitivity in cardiac and fast skeletal muscles after reconstitution with cardiac troponin (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuba D, Terui T, O-Uchi J, Tanaka H, Ojima T, Otsuki I, Ishiwata, Kurihara S, Fukuda N
  • 雑誌名: J Gen Physiol 133(6) ページ: 571-581
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A-dependent phosphorylation of ryanodine receptors increases Ca2+ leak in mouse heart (2009)
  • 著者名/発表者名: Morimoto S, O-Uchi J, Kawai M, Hoshina T, Kusakari Y, Komukai K, Sasaki H, Hongo K, Kurihara S
  • 雑誌名: BBRC 390 ページ: 87-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] 左室圧、張力、筋細胞内カルシウムトランジェントのハイブリッド・ロジスティック関数を用いた波形解析による収縮弛緩過程の推定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 水野樹、森田茂穂、大辻幹哉、花岡一雄、栗原敏
  • 雑誌名: 臨床麻酔 33(9) ページ: 1479-1488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of alpha1-adrenoceptor subtypes with different G proteins induces opposite effects on cardiac L-type Ca2 channel (2008)
  • 著者名/発表者名: O-Uchi J, Sasaki H, Morimoto S, Kusakari Y, Shinji H, Obata T, Hongo K, Komukai K, Kurihara S
  • 雑誌名: Circ Res 102(11) ページ: 1378-1388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological functions of the giant elastic protein titin in mammalian striated muscle (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Granzier HL, Ishiwata S, Kurihara S
  • 雑誌名: J Physiol Sci 58(3) ページ: 151-159
  • 査読あり
• [学会発表] Endothelin-1 increases L-type Ca2+ current of rat ventricular myocytes via an activation of protein kinase C and Ca2+/calmodulin dependent protein kinaseII (2009)
  • 著者名/発表者名: Komukai K, O-Uchi J, Hongo K, Kawai M, Morimoto S, Yoshimura M, Kurihara S
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 20091114-20091118
• [学会発表] トロポニン再構成によるFrank-Starling機構の分子メカニズムの解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 照井貴子、福田紀男、大槻磐男、上園晶一、栗原敏
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第56回学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20090817-20090818
• [学会発表] Renin-angiotensin system plays an important role in the pathogenesis of DCM in mouse (2009)
  • 著者名/発表者名: Hongo K, Morimoto S, O-Uchi J, Kusakari Y, Komukai K, Kawai M, Yoshimura M, Morimoto S, Ohtsuki I, Takeda N, Kurihara S
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] Endothelin-1 potentiates L-type Ca2+ current by activating CaMKII in rat ventricular myocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Komukai K, O-uchi J, Morimoto S, Kawai M, Hongo K, Yoshimura M, Kurihara S
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] β-Adrenoceptor stimulation increased Ca2+ leak from sarcoplasmic reticulum without dissociation of FKBP12. 6 under physiological condition (2009)
  • 著者名/発表者名: Morimoto S, O-uchi J, Kawai M, Komukai K, Sasaki H, Yoshimura M, Hongo K, Kurihara S
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] Thin filament-based regulation of length-dependent activation in skinned porcine ventricular muscle (2009)
  • 著者名/発表者名: Terui T, Shimamoto Y, Sodnomtseren M, Yamane M, Ohtsuki I, Ishiwata S, Kurihara S, Fukuda N
  • 学会等名: The XXXVI International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] Microscopic analysis of sarcomeric oscillatioins by quantum dots in skinned rat ventricular myocytres (2008)
  • 著者名/発表者名: Serizawa T, O-Uchi J, Fukuda N, Kurihara S, Ishiwata S
  • 学会等名: 第46回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20081203-20081205
• [学会発表] Decreased Ca2+ affinity of thin filament is an important factor for the development of cardiac dysfunction in mouse model of dilated cardiomyopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: O-Uchi J, Hongo K, Morimoto S, Komukai K, Kawai M, Ohtsuki I, Morimoto S, Kurihara S
  • 学会等名: Thick and thin filament regulation in striated muscle
  • 発表場所: Madison, USA
  • 年月日: 20080504-20080506
• [学会発表] Thin filament-based regulation of length dependent activation in skinned porcine ventricular muscle (2008)
  • 著者名/発表者名: Terui Y, Sodnomtseren M, Ishiwata S, Ohtsuki I, Fukuda N, Kurihara S
  • 学会等名: 第31回心筋代謝研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-13
• [学会発表] Molecular basis for the Frank-Starli-ng mechanism of the heart (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurihara S, Fukuda N, Ohtsuki I, Terui T, Hongo K, Komukai K, Ishikawa T
  • 学会等名: 心臓循環器系調節機構の病態生理学に関する国際シンポジウム
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2008-05-24
• [学会発表] Decreased Ca2+ sensitivity of the myofilament is critcal for the development of cardiac dysfunction in mouse model of dilated cardiomyopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Hongo K, (Kurihara S)
  • 学会等名: 第72回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] Altered Ca2+ handling could contribute to the cardiac sudden death in knock-in mouse of dilated cardiomyopathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Hongo K, (Kurihara S)
  • 学会等名: 第30回心筋代謝研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-07-15
• [学会発表] Changes in Ca2+ transient and contraction of left ventricular papillary muscles in mouse model of dilated cardiomyopathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Hongo K, (Kurihara S)
  • 学会等名: The 24th annual meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: Ferrara, Italy
  • 年月日: 2007-06-21