In silico創薬技術を用いた新規キチナーゼ阻害剤の分子設計

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590043
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 合田 浩明 北里大学, 薬学部, 准教授 (60276160)
• 研究分担者: 広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328) ; 山乙 教之 北里大学, 薬学部, 助教 (60230322) ; 中込 泉 北里大学, 薬学部, 助教 (30237242)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: キチナーゼ / 阻害剤 / ドッキング計算 / 分子動力学 / 結合自由エネルギー

研究概要

キチナーゼ阻害剤には、抗真菌薬、殺虫剤および喘息治療薬としての可能性がある。そこで、我々は、環状ペプチド性キチナーゼ阻害剤、Argadin、と霊菌のキチナーゼB の複合体X線結晶構造に基づいたin silico創薬研究を行った。その結果、Argadinのペプチド性環状骨格を14員環マクロライド骨格で分子変換することで、新規な非ペプチド性キチナーゼ阻害剤が得られる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Computer-aided rational molecular design of argifin-derivatives with increased inhibitory activity against chitinase B from Serratia marcescens (2009)
  • 著者名/発表者名: Gouda H, Sunazuka T, Iguchi K, Sugawara A, Hirose T, Noguchi Y, Saito Y, Yanai Y, Yamamoto T, Watanabe T, Shiomi K, Omura S, Hirono S
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(10) ページ: 2630-2633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Based CoMFA As a Predictive Model-CYP2C9 Inhibitors As a Test Case (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasuo K, Yamaotsu N, Gouda H, Tsujishita H, Hirono S
  • 雑誌名: J. Chem. Inf. Model 49(4) ページ: 853-864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of novel delta opioid receptor agonists and their pharmacologies (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagase H, Osa Y, Nemoto T, Fujii H, Imai M, Nakamura T, Kanemasa T, Kato A, Gouda H, Hirono S
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(10) ページ: 2792-2795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lys17 in the 'lasso' peptide lariatin A is responsible for anti-mycobacterial activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwatsuki M, Koizumi Y, Gouda H, Hirono S, Tomoda H, Omura S
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(10) ページ: 2888-2890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Argifin ; Efficient Solid Phase Total Synthesis and Evalution of Analogues of Acyclic Peptide (2009)
  • 著者名/発表者名: Sunazuka T, Sugawara A, Iguchi K, Hirose T, Nagai K, Noguchi Y, Saito Y, Yamamoto T, Ui H, Gouda H, Shiomi K, Watanabe T, Omura S
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 17(7) ページ: 2751-2758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure Determination and Total Synthesis of Bottromycin A2 : A Potent Antibiotic against MRSA and VRE (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimamura H, Gouda H, Nagai K, Hirose T, Ichioka M, Furuya Y, Kobayashi Y, Hirono S, Sunazuka T, Omura S
  • 雑誌名: Angew. Chem. -Int. Edit. 48 ページ: 914-917
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico multi-filter screening approaches for developing novel β -secretase inhibitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto T, Matsushita Y, Gouda H, Yamaotsu N, Hirono S
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(9) ページ: 2771-2775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computational Analysis of the Binding Affinities of the Natural-Product Cyclopentapeptides Argifin and Argadin to Chitinase B from Serratia marcescens (2008)
  • 著者名/発表者名: Gouda H, Yanai Y, Sugawara A, Sunazuka T, ?mura S, Hirono S.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 16(7) ページ: 3565-3579
  • 査読あり
• [雑誌論文] MM-PBSA法を用いたキチナーゼ阻害剤ArgadinおよびArgifinの結合自由エネルギー計 (2008)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 柳井雄一, 広野修一
  • 雑誌名: Pharma VISION NEWS No.11(March) ページ: 7-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational behavior of oxygenated mycobacterial mycolic acids from Mycobacterium bovis BCG (2007)
  • 著者名/発表者名: Villeneuve M, Kawai M, Watanabe M, Aoyagi Y, Hitotsuyanagi Y, Takeya K, Gouda H, Hirono S, Minnikin DE, Nakahara H
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 1768(7) ページ: 1717-26
  • 査読あり
• [学会発表] NMR 測定と高温分子動力学計算を組み合わせた抗生物質Bottromycin A2 の絶対構造決定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 島村寛章, 長井賢一郎, 廣瀬友靖, 小林豊, 砂塚敏明, 大村智, 広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第129 年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] ヒト酸性キチナーゼを標的としたキチナーゼ阻害剤Argifinの理論的分子構造最適化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 寺嶋真一, 合田浩明, 広野修一
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-11-26
• [学会発表] NMRおよび計算化学手法を用いたキチナーゼB とArgifin 由来ジペプチド阻害剤の相互作用解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 井口加奈美, 菅原章公, 山本剛, 廣瀬友靖, 塩見和朗, 砂塚敏明, 大村智, 広野修一
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-11-26
• [学会発表] In silico 創薬技術を用いたキチナーゼ阻害剤Argifinの分子構造最適化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] In silico創薬技術を用いた新規キチナーゼ阻害剤の論理的分子設計 (2008)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 広野修一
  • 学会等名: 北里大学薬学部公開シンポジウム(ハイテクリサーチ・シンポジウム)創薬シーズ-発見から応用へ-
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-02-22
• [学会発表] In silico analysis of interaction between PI3K and its potent inhibitor ZSTK474 (2007)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Koshimizu I, Yoshimi H, Watanabe T, Yaguchi S, Matsuno T, Gouda H, Yamori T, Hirono S
  • 学会等名: 6th AFMC International Medicinal Chemistry Sympojium
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
  • 年月日: 20070708-11
• [学会発表] キチナーゼBに対するペプチド性阻害剤Argifin の相互作用解析とその誘導体の論理的分子設計 (2007)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 広野修一
  • 学会等名: 第35回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-11-16