| 研究概要 |
小胞体ストレスが関与する神経変性疾患との観点でユビキチンリガーゼの一種である新規遺伝子HRD1の機能解析を行うこと。さらに、4-PBAの誘導体および他の分子についてケミカルシャペロン機能を解析することで、ケミカルシャペロンとしての活性を決定する分子機構を明らかにし、神経変性疾患に対する新薬開発における新しい治療薬のターゲットとしての小胞体・変性蛋白質分解機構、および治療薬としてのケミカルシャペロン機能を明らかにすることを目的で研究を行い、本年度において以下の成績を得た。
1)変性蛋白質の分解に促進的に関与する新規ユビキチンリガーゼHRD1について、分子内にユビキチンリガーゼ活性以外の、折り畳み不完全の蛋白質の分解に関与する領域、蛋白質輸送に関与する領域などを有していることが明らかとなった。
2)蛋白質の折りたたみを促進し,異常蛋白質の凝集を防ぐ働きを持つ化合物であるケミカルシャペロン4-PBAの誘導体および他の物質(共同研究にて化学合成した)についてケミカルシャペロンの作用機構を検討した結果、アルコール数の変化、あるいは炭素数を変化させることで、4-PBAと同等それ以上のケミカルシャペロン能を有する低分子有機化合物が得らた。現在ケミカルシャペロンとしての活性を決定する分子機構を明らかにする目的で、小胞体ストレスにより誘導される細胞死に対する保護作用における検討を行っている。
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