神経変性疾患に関わる小胞体ストレス関連分子の制御と医薬としてのケミカルシャペロン

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590073
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 千葉科学大学
• 研究代表者: 大熊 康修 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939)
• 連携研究者: 浜名 洋 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (00383472)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 小胞体ストレス / ケミカルシャペロン / 細胞死 / パーキンソン病 / 神経変性疾患

研究概要

小胞体ストレスが関与する神経変性疾患との観点でユビキチンリガーゼの一種である新規遺伝子HRD1 はパーキンソン病で脱落が認められる黒質緻密層周辺のドパミンニューロンに発現していた。さらに、大脳皮質、海馬などにも発現していた。蛋白異常蛋白質の凝集を防ぐ働きを持つ化合物であるケミカルシャペロン4-PBA の誘導体および他の物質について、4-PBA と同等それ以上のケミカルシャペロン能を有する化合物が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Immunohistochemical localization of a ubiquitin ligase HRD1 in murine brain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Omura T, Kaneko M, Tabei N, Okuma Y, Nomura Y.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 86(7) ページ: 1577-1587
• [雑誌論文] Novel functions of ubiquitin ligase HRD1 with transmembrane and proline-rich domains. (2008)
  • 著者名/発表者名: Omura T, Kaneko M, Onoguchi M, Koizumi S, Itami M, Ueyama M, Okuma Y, Nomura Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 106(3) ページ: 512-519
• [雑誌論文] Release of arachidonic acid induced by tumor necrosis factor-alpha in the presence of caspase inhibition: evidence for a cytosolic phospholipase A2alpha-independent pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Matsumoto Y, Kurosawa T, Azuma C, Enomoto M, Nakamura H, Hirabayashi T, Kaneko M, Okuma Y, Murayama T.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 75(6) ページ: 1358-1369
• [雑誌論文] Release of arachidonic acid by 2-arachidonoyl glycerol and HU210 in PC12 cells; roles of Src, phospholipase C and cytosolic phospholipase A(2)alpha. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nabemoto M, Mashimo M, Someya A, Nakamura H, Hirabayashi T, Fujino H, Kaneko M, Okuma Y, Saito T, Yamaguchi N, Murayama T
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 590(1-3) ページ: 1-11
• [雑誌論文] Vanadate inhibits endoplasmic reticulum stress responses. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T, Saito A, Kume A, Okuma Y, Nomura Y, Ozawa K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 594(1-3) ページ: 44-48
• [雑誌論文] Inhibitory effect of 4-(2-aminoethyl)-benzenesulfonyl fluoride on PI3K inhibitor-induced CHOP induction. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T, Hyoda K, Okuma Y, Nomura Y, Ozawa K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 554 (1) ページ: 8-11
• [雑誌論文] Geldanamycin induces CHOP expression through a 4-(2-aminoethyl)-benzenesulfonyl fluoride (AEBSF)-responsive serine protease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T, Hyoda K, Okuma Y, Nomura Y, Ozawa K.
  • 雑誌名: Cell Res 17(2) ページ: 184-186
• [雑誌論文] Impairement of CREB phosphorylation in the hippocampal CA1 region of senescence-accelerated mouse (SAM) P8. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomobe K, Okuma Y, Nomura Y.
  • 雑誌名: Brain Res 1141(1) ページ: 214-217
• [雑誌論文] Akt up- and down-regulation in response to endoplasmic reticulum stress. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T, Hyoda K, Okuma Y, Nomura Y, Ozawa K.
  • 雑誌名: Brain Res 1152(1) ページ: 27-31
• [雑誌論文] Neurodegeneration of mouse nigrostriatal dopaminergic system induced by repeated oral administration of rotenone is prevented by 4-phenylbutyrate, a chemical chaperone. (2007)
  • 著者名/発表者名: Inden M, Kitamura Y, Takeuchi H, Yanagida T, Takata K, Kobayashi Y, Taniguchi T, Yoshimoto K, Kaneko M, Okuma Y, Taira T, Ariga H, Shimohama S.
  • 雑誌名: J Neurochem 101(6) ページ: 1491-1504
• [雑誌論文] A different pathway in the endoplasmic reticulum stress-induced expression of human HRD1 and SEL1 genes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Yasui S, Niinuma Y, Arai K, Omura T, Okuma Y, Nomura Y.
  • 雑誌名: FEBS Lett 581(28) ページ: 5355-5360
• [学会発表] 4-フェニル酪酸構造類似体の合成と解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三森盛亮、飯田博一、清水真希、金子雅幸、田窪裕介、齋藤弓子、池永枝里花、大村友博、大熊康修、浜名洋
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] アルツハイマー病患者脳におけるユビキチンリガーゼHRD1 タンパク質の減少 (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚、金子雅幸、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第129 年会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] 小胞体のユビキチンリガーゼHRD1の減少はAPPの蓄積とAβ産生増加を引き起こす (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、小池洋、齋藤僚、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20090316-18
• [学会発表] HRD1 はユビキチンリガーゼ活性のみならず他の機能も有する蛋白質である (2009)
  • 著者名/発表者名: 大村友博、金子雅幸、小野口雅之、野村靖幸、大熊康修
  • 学会等名: 第82 回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20090316-18
• [学会発表] Suppression of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and β -amyloid generation with endoplasmic reticulum stress and apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Kaneko, T. Omura, H. Koike,Y. Okuma, Y. Nomura.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2008 Annual meeting.
  • 発表場所: Washington D.C.
  • 年月日: 20081114-1119
• [学会発表] The brain distribution of a ubiquitin ligase HRD1 in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Okuma, T. Omura, M. Kaneko, Y. Nomura.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2008 Annual meeting.
  • 発表場所: Washington D.C.
  • 年月日: 20081114-1119
• [学会発表] HRD1のタンパク質分解抑制は小胞体ストレスとアポトーシスを伴うアミロイド前駆体タンパク質の蓄積とAβの産生増加を引き起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、小池洋、大村友博1大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 富山市
  • 年月日: 20080910-13
• [学会発表] 4-フェニル酪酸構造類似体の合成とそのケミカルシャペロン活性の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三森盛亮、飯田博一、五十嵐麻美子、浜名洋、金子雅幸、坪山沙有里、齋藤弓子、大村友博、大熊康修、松本澄
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20080327-29
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1のマウス脳内局在 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大村友博、金子雅幸、田部井直樹、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20080327-29
• [学会発表] 小胞体関連分解ERADに関与するSEL1の脳内発現 (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、井上慎也、大村友博、大熊康修1、野村靖幸
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20080327-29
• [学会発表] 利尿薬アミロライドが及ぼす小胞体ストレス応答への影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大谷芳代、細井徹、粂綾香、齊藤敦、大熊康修、野村靖幸、小澤光一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20080327-29
• [学会発表] 新規小胞体ストレス関連遺伝子の同定および解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 多武保泰治、細井徹、堀江直裕、大熊康修、野村靖幸、小澤光一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20080327-29
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1 の発現抑制はAPP の蓄積と小胞体ストレスによるアポトーシスを誘導する (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、小池洋、大村友博、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第81 回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20080317-19
• [学会発表] 小胞体ストレスの免疫機能に対する関与の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 本多美那、細井徹、高桑美冴、大熊康修、野村靖幸、小澤光一郎
  • 学会等名: 第81 回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20080317-19
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1の膜貫通領域およびproline-rich領域の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小野口雅之、大村友博、金子雅幸、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第119回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2008-10-04
• [学会発表] Stress-induced Schlafen-8 Expression in the Brain (2007)
  • 著者名/発表者名: L. Zhan, Y. Okuma, T. Hosoi,Y. Nomura.
  • 学会等名: The ASPN symposium supported by ISN on "Glial Activation and Fundtion"
  • 発表場所: Dalian, China
  • 年月日: 20071018-1020
• [学会発表] 小胞体関連分解ERAD に関するHRD1 はAPP によるアポトーシスを抑制する (2007)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、小池洋、大村友博、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第50 回日神経化学会大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20070910-12
• [学会発表] 小胞体の変性蛋白質分解関連分子HRD1 によるAPPの分解と神経細胞死抑制 (2007)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第34 回日本脳科学会
  • 発表場所: 出雲市
  • 年月日: 20070608-09
• [学会発表] 小胞体関連分解(ERAD )関連ユビキチンリガーゼHRD1 によるPael-受容体の分解機構の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大村友博、金子雅幸、大熊康修、野村靖幸
  • 学会等名: 第80 回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20070314-16