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2008 年度 実績報告書

TNF受容体関連因子6のアポトーシスならびにサイトカイン産生における役割解析

研究課題

研究課題/領域番号 19590075
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

笠原 忠  慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (60049096)

研究分担者 多胡 めぐみ  慶應義塾大学, 薬学部, 助教 (30445192)
キーワードTNF受容体 / TNFシグナリング / TRAF6 / セレコキシブ / IL-33 / ST2 / NF-KB活性化 / TRAF6遺伝子欠損
研究概要

TNFスーパーファミリーは、細胞死と生存、炎症の惹起やショックの誘導、感染防御、関節リウマチなど、免疫・炎症において多彩な生理活性を示すサイトカインである。TNFαの受容体TNFRI、TNFRIIは、細胞死と細胞生存を誘導するなど相反する作用があるが、その作用に対する明快な説明はなされていない。そこで、我々はTNFシグナリングの解析を行った。TNF受容体下流のアダプター分子であるTRAF6欠損細胞での解析において、1)TARF6はTNFシグナリングにおいて、負の制御をしている可能性を見い出した。すなわち、TRAF6-/-MEFではTNF誘導によりGM-CSF,IL-6,MCP-1の発現が増加している。また、GM-CSFの産生はMSCV-TRAF6遺伝子のノックインで、TRAF6+/+MEFのレベルに戻る。この制御にはTRAF6によるNF-kB転写因子の関与によることを明らかにした(Cytokine2009)。2)抗炎症剤セレコキシブはTNFαによるNF-kBの活性化を抑制して、CXCL1やCCL2の遺伝子発現を抑制するが、その機序の解析を行った。すなわち、セレコキシブはIKKの活性化やIkBα/βの分解には作用せず、NF-kBp65サブユニットの核への移行を選択的に抑制することがわかった(Biochem Pharmacol.2008)。3)IL-33はST2Lのリガンドとして作用するが、TRAF6欠損した細胞では、IL-33によるケモカイン産生が誘導できなかった。すなわち、ST2Lを介するシグナル伝達系にTRAF6が重要な役割を持つことを明らかにした(Cellular Signalling,2008)。
以上の研究は、TNFシグナリングにおけるTRAF6の役割を解析したものであり、TNFの多彩な生理作用を明らかにしたことで,有意義な結果と考える。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (3件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] TRAF6 negatively regulates TNFalpha-induced NF-kappaB activation.2009

    • 著者名/発表者名
      Funakoshi-Tago M, Kamada N, Kasahara T., et al.
    • 雑誌名

      Cytokine 45(2)

      ページ: 72-79

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Licochalcone A significantly suppresses LPS signaling pathway throughthe inhibition of NF-kappaB p65 phosphorylation at serine 276.2009

    • 著者名/発表者名
      Furusawa JI, Funakoshi-TagoM, Kasahara T., et al.
    • 雑誌名

      Cell Signaling 21(5)

      ページ: 778-785

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glycyrrhiza inflata-derived chalcones, Licochalcone A, Licochalcone B and Licochalcone D, inhibit phosphorylation of NF-kappaB p65 in LPS signaline pathway.2009

    • 著者名/発表者名
      Furusawa J, Funakoshi-Tago M, Mashino T, Kasahara T., et al.
    • 雑誌名

      Int Immunopharmacol. 9(4)

      ページ: 499-507

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutation of Y925F in focal adhesion kinase (FAK) suppresses melanoma cell proliferation and metastasis.2008

    • 著者名/発表者名
      Kaneda T, Sonoda Y, Ando K, Kasahara T., et al.
    • 雑誌名

      Cancer Lett. 270(2)

      ページ: 354-361

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Celecoxib potently inhibits TNFa-induced nuclear translocationand activation of NF-kB.2008

    • 著者名/発表者名
      Funakoshi-Tago M, Shimizu T, Kasahara, T, et. al.
    • 雑誌名

      Biochemical Pharmacol. 76(5)

      ページ: 662-671

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRAF6 is a critical signal transducer in IL-33 signaling pathway.2008

    • 著者名/発表者名
      Funakoshi-Tago M, Tago K, Kasahara T, et al.
    • 雑誌名

      Cell Signaling 20(9)

      ページ: 1679-1686

    • 査読あり
  • [学会発表] プロテオリピドプロテインのメラノーマ転移誘導の解析.2009

    • 著者名/発表者名
      割田雅子, 多胡めぐみ, 園田よし子, 笠原忠.
    • 学会等名
      日本薬学会第128年会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2009-03-27
  • [学会発表] ドキソルビシンおよびグルタチオン修飾ドキソルビシンのアポトーシス誘導機序の解析.2009

    • 著者名/発表者名
      鈴木降晴, 園田よし子, 多胡めぐみ, 笠原忠, 朝倉正, 大川清.
    • 学会等名
      日本薬学会1 2 8年会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2009-03-27
  • [学会発表] TNFα誘導性NF-k B の活性化に及ぼすLicochalconeAの影響.2008

    • 著者名/発表者名
      田辺紗詠子, 多胡めぐみ, 笠原忠, ほか.
    • 学会等名
      第81回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸市
    • 年月日
      20081209-20081212
  • [図書] スタンダード免疫学(改訂3版)2009

    • 著者名/発表者名
      小林芳郎, 笠原 忠, 片桐拓也, 渡辺直子
    • 総ページ数
      190
    • 出版者
      丸善
  • [図書] 創薬における薬剤師の役割、からだの科学(増刊)2009

    • 著者名/発表者名
      笠原 忠
    • 総ページ数
      148-152
    • 出版者
      日本評論社
  • [備考]

    • URL

      http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/index.html

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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