生活習慣病原因解明の基盤となる構造体である細胞内脂肪滴の生物薬学的研究

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19590076
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 板部 洋之 昭和大学, 薬学部, 教授 (30203079)
• 研究分担者: 加藤 里奈 昭和大学, 薬学部, 助教 (30392400) ; 小濱 孝士 昭和大学, 薬学部, 助教 (60395647)
• キーワード: 細胞内脂肪滴 / ADRP / トリグリセリド / グルカゴン / 脂肪肝

研究概要

生活習慣病の要因である肥満や高脂血症は、脂質代謝異常に起因する。脂質代謝の基盤として注目されている細胞内脂肪滴は、種々細胞に普遍的に存在し脂質の蓄積と利用を担う構造体である。絶食により一過的に脂肪蓄積が亢進するマウス肝で、脂肪滴局在タンパク質のADRPが顕著に誘導され、そのADRPは通常の脂肪滴や膜画分とは異なる中間比重画分に分布することを見出した。培養肝細胞HuH-7に脂肪酸を添加すると、ADRPが誘導され脂肪滴が生成するが中間比重脂肪滴は生じない。一方、グルカゴン刺激すると中間比重脂肪滴が出現した。この反応はジブチリルcAMPで再現され、Aキナーゼ阻害剤によって抑制されたことから、肝細胞内脂肪滴形成を伴う脂肪蓄積に、グルカゴン刺激によるcAMP依存性の調節機構が存在することが示された。
細胞内でどのように新しく脂肪滴が作られるのか、その仕組みはまだ十分には明らかになっていない。一説によると、小胞体がリン脂質二重層の間に脂質を溜め込み、小型のふくらみを形成し、それが出芽(budding)することによって脂肪滴になると言われている。また最近では、脂肪滴が小胞体やミトコンドリアなどと接触した複合体を形成している可能性が指摘される様になってきた。本研究で見出した中間比重脂肪滴は、ADRP量に対してTGが少なく比重がやや高い粒子である。そのよう特性を持つためには、発芽したばかりの小型粒子、あるいは小胞体膜と結合した状態の複合体など、いくつかの可能性が考えられる。本研究で示されたADRPの細胞内動態は、脂質代謝の変動時にADRPと脂肪滴が激しく動的に動いていることを示唆し、そして脂肪滴の形成が単に脂質の量で決ってくるのではなくむしろグルカゴンなどのホルモンによって調節された応答であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Transient increase in plasma oxidized LDL during the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato R, Mori C, Kitazato K, Arata S, Obama T, Mori M, Takahashi K, Aiuchi T, Takano T, Itabe H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29 ページ: 33-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-g down-regulates secretoglobin 3A1 gene expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada A. Suzuki D, Miyazono A, Oshima K, Kamiya A, Zhao B, Takami M, Donnelly RP, Itabe H, Yamamoto M, Kimura S, Kamijo R.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 379 ページ: 964-968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of inhibition of tumor angiogenesis by β-hydroxyisovalerylshikonin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komi Y, Suzuki Y, Shimamura M, Kajimoto S, Nakajo S, Masuda M, Shibuya M, Itabe H, Shimokado K, Oettgen P, Nakaya K, Kojima S.
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 269-277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma levels of oxidized low density lipoprotein are associated with stable angina pectoris and modalities of acute coronary syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Imazu M, Ono K, Tadehara F, Kajiwara K, Yamamoto H, Sumii K, Tasaki N, Oiwa J, Shimohara Y, Gomyo Y, Itabe H.
  • 雑誌名: Int. Heart J. 49 ページ: 515-524
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic urotensin II infusion enhances macrophage foam cell formation and atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Y, Watanabe T, Suguro T, Nagashima M, Kato R, Hongo S, Itabe H, Miyazaki A, Hirano T, Adachi M.
  • 雑誌名: J. Hypertens. 26 ページ: 1955-1965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of group III secreted phospholipase A2 transgenic mice reveals potential participation of this enzyme in plasma lipoprotein modification, macrophage foam cell Formation, and atherosclerosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Kato R. Isogai Y, Saka G, Ohtsuki M, Taketomi Y, Yamamoto K, Tsutsumi K, Yamada J, Masuda S, Ishikawa Y, Ishii T, Kobayashi T, Ikeda K, Taguchi R, Hatakeyama S, Hara S. Kudo I, Itabe H, Murakami M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 33483-33497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasion of atherosclerotic plaque into tunica media causes coronary outward remodeling in WHHLMI rabbits. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiomi M, Yamada S, Matsukawa A, Itabe H, Ito T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 198 ページ: 287-293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ox-LDL activates PPARα and PPARγ through MAPK-dependent COX-2 expression in macrophages. (2008)
  • 著者名/発表者名: Taketa K, Matsumura T, Yano M, Ishii N, Senokuchi T, Motoshima H, Murata Y, Kim-Mitsuyama S, Kawada T, Itabe H, Takeya M, Nishikawa T, Tsuruzoe K, Araki E.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 9852-9862
  • 査読あり
• [雑誌論文] Docosahexaenoic acid induces adipose differentiation-related protein through activation of retinoid X receptor in human choriocarcinoma BeWo cells
  • 著者名/発表者名: Suzuk K, Takahashi K, Mogami NT, Kagechika H, Yamamoto M, Itabe H.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of oxidized low-density lipoproteins in gingival crevicular fluid from dentalpatients
  • 著者名/発表者名: Sakiyama Y, Kato R. Inoue S, Suzuki K, Itabe H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J. Perodont. Res. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-10 correlates with oxidized low density lipoprotein in coronary culprit plaques.
  • 著者名/発表者名: Nishihira K, Imamura T, Ishikawa T, Yamashita A, Shibata Y, Itabe H, Kitamura K, Asada Y.
  • 雑誌名: Thromb. Res. (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] Structure and generation of plasma oxidized LDL during the atherogenesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe.
  • 学会等名: Lipid Peroxidation 2008
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2008-10-15
• [図書] 酸化ストレスの医学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小浜孝士, 板部洋之, 他80名
  • 総ページ数: 384
  • 出版者: 診断と治療社