マクロスフェライドを基盤とする新規抗癌剤の創製を目指した分子設計、合成、活性評価

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590098
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 松谷 裕二 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 助教 (50255858)
• 連携研究者: 根本 英雄 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (60006351) ; 近藤 隆 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (40143937)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: アポトーシス / 腫瘍細胞 / 薬物設計 / 構造活性相関

研究概要

天然物マクロスフェライドを基盤とした新規抗癌性医薬品探索を目的として、マクロスフェライドの16員環基本骨格に、強力な抗腫瘍性天然物であるエポチロン類のチアゾール側鎖を組み込んだ人工ハイブリッド化合物を設計し、合成研究を行った。また、マクロライド骨格の一部を窒素原子で置換した、アザ-アナログの設計と合成も行った。その結果、天然のマクロスフェライドを大きく上回る抗癌活性を示す、新規人工設計クロスフェライド誘導体を見出すことに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanism of Apoptosis Induced by a Newly Synthesized Derivative of Macrosphelides with a Thiazole Side Chain (2009)
  • 著者名/発表者名: Ahmed, K. ; Matsuya, Y. ; Nemoto, H. ; Zaidi, S. F. H. ; Sugiyama, T. ; Yoshihisa, Y. ; Shimizu, T. ; Kondo, T.
  • 雑誌名: Chem. Biol. Interact 177 ページ: 218-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of 2-Nor-macrosphelide A and B (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuya, Y. ; Matsushita, T. ; Sakamoto, K. ; Nemoto, H.
  • 雑誌名: Heterocycles 77 ページ: 483-492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid and Transient Intracellular Oxidative Stress Due to Novel Macrosphelides Trigger Apoptosis via Fas/caspase-8-dependent Pathway in Human Lymphoma U937 Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Ahmed, K. ; Zhao, Q.-L. ; Matsuya, Y. ; Yu, D.-Y. ; Feril, L. B., Jr. ; Nemoto, H. ; Kondo, T.
  • 雑誌名: Chem. Biol. Interact 170 ページ: 86-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of Macrosphelide-induced Apoptosis by Mild Hyperthermia (2007)
  • 著者名/発表者名: Ahmed, K. ; Zhao, Q.-L. ; Matsuya, Y. ; Yu, D.-Y. ; Salunga, T. L. ; Nemoto, H. ; Kondo, T.
  • 雑誌名: Int. J. Hyperthermia 23+ ページ: 353-361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Artificial Macrosphelides in Search for New Apoptosis-inducing Agents
  • 著者名/発表者名: Matsuya, Y. ; Kobayashi, Y. ; Kawaguchi, T. ; Hori, A. ; Watanabe, Y. ; Ishihara, K. ; Ahmed, K. ; Wei, Z.-L. ; Yu, D. Y. ; Zhao, Q.-L.; Kondo, T. ; Nemoto, H.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Macrosphelide-Epothiloneハイブリッド化を基盤とした分子設計と創薬 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀綾奈, 渡邊優香, 河村知美, 松谷裕二, , Ahmed K., Zhao Q.-L., 近藤隆, 根本英雄
  • 学会等名: 創薬懇話会2008
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20081211-12
• [学会発表] アポトーシス誘導による新規抗癌剤開発を指向したアザマクロスフェライド類の合成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林勇太, 堀綾奈, 松谷裕二, Ahmed K., Zhao Q.-L., 近藤隆, 根本英雄
  • 学会等名: 創薬懇話会2008
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20081211-12
• [学会発表] 複素環側鎖を導入した人工型macrosphelide類の設計と合成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 渡邊優香, 河村知美, 堀綾奈, 松谷裕二, Ahmed K., Zhao Q.-L., 近藤隆, 根本英雄
  • 学会等名: 第38回複素環化学討論会
  • 発表場所: 福山
  • 年月日: 20081121-23
• [学会発表] Aza-macrosphelide類の合成とアポトーシス誘導活性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林勇太, 堀綾奈, 松谷裕二, Ahmed K., Zhao Q.-L., 近藤隆, 根本英雄
  • 学会等名: 第38回複素環化学討論会
  • 発表場所: 福山
  • 年月日: 20081121-23
• [学会発表] Synthesis of Novel Artificial Macrosphelides as a New Apoptosis Inducing Agent (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuya Y., Kobayash Y., Ishihara K., Kawaguchi T., Ahmed K., Zhao Q.-L., Kondo T., and Nemoto H
  • 学会等名: The 20^<th> French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
  • 発表場所: Bordeaux, France
  • 年月日: 20080907-09
• [学会発表] Search for a New Anti-Cancer Agent by Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Macrosphelide-Based Non-Natural Compounds (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuya Y., Kobayash Y., Ishihara K., Kawaguchi T., Ahmed K., Zhao Q.-L., Kondo T., and Nemoto H
  • 学会等名: XXth International Symposium on Medicinal Chemistry
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20080831-0904
• [学会発表] 新規マクロスフェライド誘導体によるアポトーシス誘導とその分子機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 近藤隆, エヘメドカンワル, 松谷裕二, 趙慶利, 根本英雄
  • 学会等名: 第17回日本アポトーシス研究会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20080801-02
• [学会発表] Design and Synthesis of Macrosphelide Aza-analogues (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y., Matsuya Y., and Nemoto H
  • 学会等名: The First International Symposium on Process Chemistry
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20080728-30
• [学会発表] Synthesis and Bioactivity of Macrosphelide-based Artificial Compounds (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuya Y., Kawaguchi T., Ahmed K., Zhao Q.-L., Kondo T., and Nemoto H.
  • 学会等名: The First International Symposium on Process Chemistry
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20080728-30
• [学会発表] Hyperthermia-induced apoptosis and its enhancement by novel chemical compounds (2008)
  • 著者名/発表者名: Kondo T., Yu D.Y., Matsuya Y., Zhao Q.L., Ahmed K., Wei Z.L., Hori T., and Nemoto H.
  • 学会等名: 10th International Congress on Hyperthermic Oncology
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20080409-12
• [学会発表] マクロスフェライド類を基盤としたドラッグデザインと合成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀綾奈, 松谷裕二, 根本英雄
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080326-28
• [学会発表] アザマクロスフェライド類の合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林勇太, 松谷裕二, 根本英雄
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080326-28
• [学会発表] 複素環含有マクロスフェライドの合成とアポトーシス誘導活性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀綾奈, 松谷裕二, Ahmed K., Zhao Q.-L., 近藤隆, 根本英雄
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第118回例会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2008-07-05
• [備考] 近藤隆, 松谷裕二, Yu D.-Y., Ahmed K., Zhao Q.-L., Wei Z.-L., 根本英雄 : 分子設計によるアポトーシスを標的とした増感剤の開発。第38回放射線による制癌シンポジウム-基礎と臨床の対話-. 第47回日本医学放射線学会生物部会学術大会2008, 6, 20-21, 高知.(招待講演)
• [備考] 近藤隆, 松谷裕二, Yu D.-Y., Ahmed K., Zhao Q.-L., Wei Z.-L., 根本英雄 : 協会賞受賞講演、アポトーシスを標的とした新規合成増感剤の開発とその分子機構の解明. 第14回がん治療増感研究会2008, 6, 7-8, 鈴鹿(受賞講演)
• [備考] 松谷裕二 : 「有機合成化学を基盤とする創薬研究」-新規合成薬によるアポトーシス誘導と酸化ストレス. フォーラム富山「創薬」, 2008, 5, 27, 富山. (招待講演)