| 研究概要 |
NESアンタゴニスト作用蛋白核外移行阻害天然物である1'-acetoxychavicol acetate(ACA)の4位および1'位エステル結合をカーボネートあるいはカーバメートへと変換したアナログを合成しだが、いずれも大幅な活性減弱が認められた。推察した作用メカニズムに基づき、1'位のみをカーバメートへと変換したアナログについても合成したところACAより強力な活性を示すアナログを見出せたことから、4位水酸基の加水分解が活性発現の鍵となっていることが明らかとなった。同様にNESアンタゴニスト作用蛋白核外移行阻害天然物であるvaltrateについては、前年度に見出した活性を向上させるアシル基の炭素鎖長の組み合わせを用いて、これをカーボネートおよびカーバメートへと変換した5,6-ジヒドロ体の合成を達成した。これらは、5,6-ジヒドロ体より活性は若干減弱したものの、ヒト血清中での安定性は大幅に改善された。さらに、3-fluoro-ACAと1-Ac-5,6-dihydrovaltrateについてMEK活性化腫瘍細胞に対する選択的な細胞毒性が確認できた。
一方、NES非アンタゴニスト作用MEK核外移行阻害天然物であるpeumusolidec Aについては、我々が確立した三重結合への立体選択的なヨウ素原子導入を鍵反応として二重結合立体配置を制御して構築する合成法にしたがって、天然物と同一の立体配置を有し側鎖アルキル鎖長の異なる(C1, C4, C7)アナログを合成した。その結果、これらのアナログは、いずれも活性がほぼ同等であったことから、側鎖のアルキル鎖長は活性発現にほとんど影響しないことが明らかとなった。また、C7アナログを用いて、MEK活性化腫瘍細胞に対する選択的な細胞毒性が確認された。
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