|
HIV-1感染者の予後は多剤併用療法により、大きく改善したが、使用されている薬剤はいずれも耐性出現が避けられない。既存薬剤とは標的が異なる新規治療薬の開発は耐性出現を抑制し、治療薬の耐用年数を延長するために極めて重要である。本研究ではHIV-1 Tat及びTatの宿主cofactorであるP-TEFbを標的とした薬剤の開発研究を行う。P-TEFbはCDK9とCyclin T1、Cyclin T2a/b、もしくはCyclin Kとの複合体で、RNA pol IIのcarboxy-terminal domain(CTD)をリン酸化して転写伸長を促進する。HIV-1感染細胞においてTatはCyclin Tと直接結合し、P-TEFbをTARに誘導する。HIV-1 RNAが効率よく伸長するためには、Tat/P-TEFb/TAR複合体の形成が必須であり、TatとP-TEFbの結合を阻害する物質は新規治療薬候補である。Cyclin KはTat-responsive motifを欠くため、Tat/P-TEFb/TAR複合体形成を阻害する可能性がある。実際Cyclin KはTatとは結合せず、発現量に応じてHIV-1産生が低下することが判明した。Brd4、HEXIM1、HEXIM2、TatのCyclin T結合領域、あるいはCyclin TのTat結合領域もTatとP-TEFbの結合を阻害すると予想されるので、現在調べている。またCDK9/CyclinT1キナーゼ阻害剤開発を目的に、多数のサンプルを評価できるELISA系の開発を行った。所有する化合物ライブラリーの阻害活性を測定する予定である。
|
