環境応答を担う核内受容体型転写因子機能のエピジェネティックな調節機構

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590124
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 沼沢 聡 昭和大学, 薬学部, 准教授 (80180686)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 環境衛生学 / 薬物代謝

研究概要

本研究は、フェノバルビタール(PB)型のシトクロムP450(CYP)誘導剤によりAMP活性化キナーゼ(AMPK)が活性化することをin vivoにおいて明らかにした。また、PBによるCYP2B誘導が減弱し、さらにconstitutive active receptor(CAR)の核移行及びPB応答配列(PBREM)の転写活性が起きない肝がんモデルにおいて、PBによるAMPKの活性化が全く生じなかった。さらに、AMPK活性化は、CARの核移行とPBREMの転写活性化を誘導し、AMPKを阻害するとPBによるPBREM転写活性化及びCyp2b誘導作用が抑制されたことから、PBによるAMPKの活性化とCyp2bの誘導には強い因果関係が存在することが明らかとなった。しかし、AMPK活性化剤は、Cyp2b誘導作用を示さなかったことから、AMPK活性化は、in vivoにおいてCYP2B遺伝子の転写に対する必要十分条件ではないことが明らかとなった。そこで、PBによるCYP2B誘導のエピジェネティックな調節について解析したところ、AMPK活性化はPBREM領域付近のクロマチンの活性化とは無関係であることが示され、プロモーター領域における他の転写因子との相互作用が重要であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of the susceptibility to oxidative stress by cysteine availability in pancreatic beta-cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Numazawa S, Sakaguchi H, Aoki R, Taira T, Yoshida T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 295 ページ: C468-74
• [雑誌論文] Negative feedback regulation of lipopolysaccharide-induced inducible nitric oxide synthase gene expression by heme oxygenase-1 induction in macrophages (2008)
  • 著者名/発表者名: Ashino T, Yamanaka R, Yamamoto M, Shimokawa H, Sekikawa K, Iwakura Y, Shioda S, Numazawa S, Yoshida T.
  • 雑誌名: Mol Immunol. 45 ページ: 2106-15
• [雑誌論文] The anti-inflammatory activity of Phellinus linteus (Berk. & M.A. Curt.) is mediated through the PKCdelta/Nrf2/ARE signaling to up-regulation of heme oxygenase-1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Kim BC, Jeon WK, Hong HY, Jeon KB, Hahn JH, Kim YM, Numazawa S, Yosida T, Park EH, Lim CJ.
  • 雑誌名: J Ethnopharmacol 113 ページ: 240-7