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ヒトにおいてモルヒネ活性代謝物の生成に関与するUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT)は主にUGT2B7と考えられている。研究代表者らは、シトクロムP450(CYP)3A4とUGT2B7のタンパク質間相互作用により、UGT2B7によるモルヒネのグルクロン酸抱合の位置選択性が変化することを報告している。本年度は、以下の3つの側面から検討を行った。(1):抗CYP3A2抗体により、CYP3A2と共免疫沈降したUGTが、触媒活性を示すことを報告した(DMPK誌)。このように、CYPとUGTの相互作用がラットにおいても観察されることから、CYPによるUGT活性の調節が種を超えて見い出される現象であることが示唆された。このことは、本研究の主題である、CYP含量の個体差がUGTの遺伝的多型に依存しないモルヒネ抱合活性の個体差の要因であるとする作業仮説を支持するものである。(2):アデニンヌクレオチド類がUGT活性の抑制的調節因子であることを突き止めた(BBA誌)。アデニンヌクレオチド類が、小胞体内腔にUGT阻害作用を示す濃度域で存在することも見い出した。グルココルチコイドにより、小胞体内腔のNADP濃度が上昇する結果も得られており、NADPの小胞体内腔濃度は、栄養状態やストレスなど、様々な条件変化により変動することが予想される。また、アデニンヌクレオチドは、モルヒネ活性代謝物生成に関与するUGT2B7の活性も阻害することも分かった。内因性低分子化合物による調節も、UGTの遺伝的多型に依存しない個体差の要因になる可能性がある。(3):昨年度までの研究の蓄積からわかってきた、CYP3A4上のUGT2B7との相互作用推定部位については、予想される領城をターゲットとして、ペプチドを合成しCYP3A4-UGT2B7相互作用への影響や、機能への影響を検討中である。
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