ヒストン脱アセチル化酵素阻害を基盤とした新規がん分子標的療法の開発

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590148
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 尾崎 惠一 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (50252466)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: オーダーメード医療 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / がん分子標的療法 / ERK

研究概要

ERK-MAPキナーゼ経路という細胞増殖に必須な経路の異常かつ恒常的活性化のみられるがん細胞では、その経路遮断薬であるMEK阻害剤と新しい抗がん剤であるヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤との併用によって、相乗的な抗がん作用が発現する。その細胞死増強効果は、ミトコンドリア傷害と抗酸化酵素の発現抑制が連動し、致死的な活性酸素の蓄積に至ることで発現した。さらに、ヌードマウスに移植したヒト癌細胞に対しても、併用による相乗効果が劇的に認められ、これらは今後のHDAC阻害剤を用いた癌治療において重要な知見となる。

研究成果

• [雑誌論文] Blockade of constitutively activated ERK signaling enhances cytotoxicity of microtubule-destabilizing agents in tumor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: S. Tanimura, A. Uchiyama, K. Watanabe, M. Yasunaga, Y. Inada, T. Kawabata, K. Iwashita, K. Ozaki and M. Kohno
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 378 ページ: 650-655
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞内シグナル伝達経路の選択的遮断を基盤としたがん治療戦略 (2008)
  • 著者名/発表者名: 尾崎恵一, 谷村進, 河野通明
  • 雑誌名: ファルマシア 44巻 ページ: 219-224
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors enhance the chemosensitivity of tumor cells with cross-resistance to a wide range of DNA-damaging agents (2008)
  • 著者名/発表者名: K. Ozaki, F. Futaba, M. Tanaka, T. Sakamoto, S. Tanimura and M. Kohno
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 376-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anticancerdrugs upregulate HspBP1 and therby antagonize the prosurvival function of Hsp70 in tumor cells (2007)
  • 著者名/発表者名: S. Tanimura, A. Hirano, J. Hashizume, M. Yasunaga, T. Kawabata, K. Ozaki and M. Kohno
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 282 ページ: 35430-35439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the phosphatidylinositol-3-kinase Akt signaling pathway enhances induction of apoptosis by microtubule-destabilizing agents in tumor cells in which the pathway is constitutively activated (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Fujiwara, Y. Hosokawa, K. Watanabe, S. Tanimura, K. Ozaki and M. Kohno
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther 6 ページ: 1133-1142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted molecular strategies for cancer therapy based on the blockade of oncogenic pathways in human tumor cells (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Ozaki
  • 雑誌名: J. Pharm. Soc.Japan 127 ページ: 983-991
  • 査読あり
• [学会発表] Blockade of constitutively activated ERK signaling enhances cytotoxicity of HDAC inhibitors in tumor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Sakamoto, K. Ozaki, N. Baba, K. Fujio, S. Tanimura, M. Kohno
  • 学会等名: The Second Asian Symposium on Pharmaceutical Sciences in Nagasaki
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] PI3キナーゼ/Akt経路遮断剤とドキソルビシの併用による細胞死誘導増強 : セラミドの関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 積佳江, 尾崎惠一, 坂野 喜子, 河野通明
  • 学会等名: Biochemistry and Molecular Biology 2008
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] Molecular mechanisim via which solid tumors become chemoresistant under hypoxic conditions (2008)
  • 著者名/発表者名: 尾崎恵一, 田中将人, 河野通明
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081000
• [学会発表] Molecular mechanism for the enhanced cell death induced by the combination of HDAC inhibitors and MEK inhibitors (2008)
  • 著者名/発表者名: 坂元利彰, 尾崎恵一, 河野通明
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081000
• [学会発表] PI3キナーゼ/Akt経路遮断剤とドキソルビシの併用による細胞死誘導増強-セラミドの関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 積佳江, 尾崎惠一, 河野通明
  • 学会等名: 第24回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20071200
• [学会発表] 低酸素環境下における癌細胞の抗癌剤耐性獲の分子機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中将人, 尾崎惠一, 河野通明
  • 学会等名: 第24回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20071200
• [学会発表] HDAC阻害剤とMEK阻害剤の併用による細胞死誘導の分子機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 坂元利彰, 馬場伸幸, 尾崎惠一, 河野通明
  • 学会等名: 第24回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20071200
• [学会発表] Effective chemotherapeutic strategies for the treatment of lung adenocarcinoma cells harboring EGFR mutation (2007)
  • 著者名/発表者名: 尾崎惠一, 小杉正生, 坂元利彰, 河野通明
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071000
• [学会発表] Targeting the ERK signaling pathway in cancer therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: 河野通明, 谷村進, 尾崎惠一
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071000
• [学会発表] Blockade of the PI3K-Akt pathway selectively enhances induction of apoptosis by microtubule-destabilizing agents (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤原雄介, 渡邊一石, 谷村進, 尾崎惠一, 河野通明
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071000