細胞内コリン産生系の薬理学的修飾による血管新生の可能性とその機序の解析

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590251
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 柿沼 由彦 高知大学, 教育研究部・医療学系, 准教授 (60265866)
• 連携研究者: 佐藤 隆幸 高知大学, 教育研究部・医療学系, 教授 (90205930) ; 有川 幹彦 高知大学, 教育研究部・医療学系, 助教 (20432817)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 循環

研究概要

アセチルコリン(ACh)には、血管内皮細胞に対してムスカリン受容体およびニコチン容体の両者を通して、血管新生に関わるシグナル伝達系、たとえばPI3K/Akt系の活性化、その後の非低酸素下でのHIF-1αの蛋白レベルの上昇、VEGFの発現誘導、結果としてin vitroでの血管新生促進作用が存在することを証明した。この効果をacetylcholinesterase inhibitorであるdonepezilを用いて、マウス下肢虚血モデルを用いて検討した。Donepezilの投与量を低量(ヒトの場合と同程度)と高容量で比較しても、両者において血管新生促進作用が認められた。いずれも、虚血による下肢筋肉萎縮を抑制し、下肢血液還流を保持し、結果として皮膚温の低下も抑制した。病理学的には、donepezilにより毛細血管の密度が増加し、VEGF陽性の血管内皮細胞の数も顕著に増加した。Donepezilの詳細な作用機序については、acetylcholinesterase inhibitorとしての作用と、inhibitor以外のものとが考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Donepezilを使用した容量負荷心不全マウスにおける心機能改善効果、生存率改善効果の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 半田武巳、Katare GR、柿沼由彦, 有川幹彦、安藤元規、山崎文靖、佐藤隆幸、篠栗志朗
  • 雑誌名: 心臓 41(2) ページ: 115-123
• [雑誌論文] Chronic intermittent fasting improves the survival following large myocardial ischemia by activation of BDNF/VEGF/PI3K signaling pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Katare GR, Kakinuma Y, Arikawa M, Yamasaki F, Sato T.
  • 雑誌名: J Mol Cel Cardiol 46 ページ: 405-412
• [雑誌論文] Vagal nerve stimulation prevents reperfusion injury through inhibition of opening of mitochondrial permeability transition pore independent of the bradycardiac effect (2009)
  • 著者名/発表者名: Katare GR, Ando M, Kakinuma Y, Arikawa M, Handa T, Yamasaki F, Sato T
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surgery 137 ページ: 223-231
• [雑誌論文] Acute Inactivation of the VHL gene Contributes to Protective Effects of Ischemic Preconditioning in the Mouse Kidney (2008)
  • 著者名/発表者名: Iguchi M, Kakinuma Y, Kurabayashi A, Sato T, Shuin T, Hong S-B, Schmidt LS, Furihata M
  • 雑誌名: Nephron, Nephron Exp Nephrol 110 ページ: e82-e90
  • 査読あり
• [雑誌論文] A HIF-1alpha-related gene involved in cell protection from hypoxia by suppression of mitochondrial function (2008)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Katare RG, Arikawa M, Muramoto K, Yamasaki F, Sato T
  • 雑誌名: FEBS Lett 582 ページ: 332-340
  • 査読あり
• [学会発表] Donepezil, an Acetylcholinesterase Inhibitor Against Alzheimers Dementia, Prevents Remodeling in Volume-Overload Heart Failure Mice : Local and Central effect of Donepezil (2009)
  • 著者名/発表者名: Handa T, Sato T, Kakinuma Y, Arikawa M, Sasaguri S
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090320-22
• [学会発表] Cardiomyocytes Produces Acetylcholine in Circulation Response to Muscarinic Receptor Stimulation : a Possible Mechanism for Amplification of Cardioprotective Effects of Cardiac Vagal Nerve Circulation 116 : II-159(819) (2008)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Akiyama T, Arikawa M, Handa T, Sato T.
  • 学会等名: Scientific Session 2008 American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 20081108-12
• [学会発表] Donepezil, Anti-Alzheimer's Disease Drug, Prevented the Progression of Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction (2008)
  • 著者名/発表者名: Arikawa M, Katare R, Kakinuma Y, Handa T, Andoh M,Yamasaki F, Sato T
  • 学会等名: 第72回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 20080328-30
• [学会発表] Donepezil, an Acetylcholinesterase Inhibitor Against Alzheimers Dementia, Prevents Remodeling and Improves Survival in Volume-Overload Heart Failure Mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Handa T, Sato T, Kakinuma Y, Arikawa M.
  • 学会等名: 第72回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 20080328-30
• [学会発表] A HIF-1α-related gene involved in cell protection from hypoxia by suppression of mitochondrial function (2008)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Sato T.
  • 学会等名: 第9回 Neurocardiology Workshop
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス
  • 年月日: 2008-07-26
• [学会発表] Acetylcholiesterase Inhibitor Against Alzheimer's Dementia, Promotes Angiogenesis in an Ischemic Limb Model of Nicotinic α7 KO Mice Circulation 116 : II-159(819) (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Katare GR, Arikawa M, Handa T, Yamasaki F, Li M, Zheng C, Sugimachi M, Sato T.
  • 学会等名: Scientific Session 2007 American Heart Association
  • 発表場所: Orland, Florida, USA
  • 年月日: 20071104-07
• [学会発表] Myocardial Infarction is Prevented by Anti-Alzheimer's Disease Drug, Donepezil Circulation 116 : II-291(1416) (2007)
  • 著者名/発表者名: 7.Arikawa M, Katare GR, Kakinuma Y, Handa T, Ando M, Yamasaki F, Sato T.
  • 学会等名: Scientific Session 2007 American Heart Association
  • 発表場所: Orland, Florida, USA
  • 年月日: 20071104-07
• [学会発表] Tumor Necrosis Factor Receptor-2 Plays a Critical Role for Induction of Post Ischemic Neovascularization in Mouse Model of Hind Limb Ischemia. Circulation 116 : II-274(1339) (2007)
  • 著者名/発表者名: Katare GR., Kakinuma Y, Arikawa M, Handa T, Yamasaki F, Sato T.
  • 学会等名: Scientific Session 2007 American Heart Association
  • 発表場所: Orland, Florida, USA
  • 年月日: 20071104-07
• [学会発表] Nitric Oxide Has Beneficial Effects on Cardiomyocytes by Activation of the Vascular Endothelial Growth Factor (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara M, Kakinuma Y, Andoh M, Katare R, Yamasaki F, Doi Y, Sato T.
  • 学会等名: 第71回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 20070315-17
• [学会発表] Cholinesterase Inhibitor Donepezil Improves Ventricular Function of Mice with Non-Ischemic Chronic Heart Failure (2007)
  • 著者名/発表者名: Handa T, Katare R, Kakinuma Y, Arikawa M, Ando M, Sasaguri S, Sato T.
  • 学会等名: 第71回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 20070315-17
• [学会発表] Donepezil Promotes Angiogenesis through the Mechanisms Independent of Cholinesterase Inhibition and Nicotinic α7 Receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Katare R, Arikawa M, Handa T, Andoh M, Li M, Zheng C, Yamasaki F, Sato T.
  • 学会等名: 第71回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 20070315-17
• [学会発表] Cardiomyocytes Produce Acetylcholine in Response to Muscarinic Receptor Agonists : a Possible Mechanism for Cardioprotective Effects of Vagal Stimulation on Cardiomyocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Katare R, Arikawa M, Handa T, Akiyama T, Andoh M, Yamasaki F, Sato T
  • 学会等名: 第71回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 20070315-17
• [学会発表] Vagal Nerve Stimulation Protects Heart Against Ischemic Insult through Differential Regulation of Myocardial TNF Receptor Subtypes (2007)
  • 著者名/発表者名: Katare R, Andoh M, Kakinuma Y, Arikawa M, Handa T, Yamasaki F, Sato T
  • 学会等名: 第71回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 20070315-17
• [学会発表] Vagal Nerve Stimulation Salvage the Myocardium Agaisnt Reperfusion Injury Through Inhibition of Opening of Mitochondrial Permeability Transition Pore (2007)
  • 著者名/発表者名: Katare R, Kakinuma Y, Andoh M, Arikawa M, Handa T, Sasaguri S, Yamasaki F, Sato T.
  • 学会等名: 第71回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 20070315-17
• [学会発表] Electrophysiological Approaches to the Mechanism of Arrhythmogenesis in Artificially-Arranged Cardiomyocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Arikawa M, Katare R, Kakinuma Y, Andoh M, Handa T, Yamasaki F, Sato T.
  • 学会等名: 第71回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 20070315-17
• [学会発表] Donepezil Promotes Angiogenesis in an Ischemic Limb Model of Nicotinic α7 Receptor KO Mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Katare GR, Arikawa M, Handa T, Yamsaki F, Sato T.
  • 学会等名: 第8回Neurocardiology Workshop
  • 発表場所: 経団連会館
  • 年月日: 2007-07-21