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2008 年度 実績報告書

メタボリックシンドロームにおける転写因子Nrf1の遺伝子発現ネットワーク

研究課題

研究課題/領域番号 19590268
研究機関同志社大学

研究代表者

小林 聡  同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (50292214)

研究分担者 土谷 佳樹  同志社大学, 生命医科学部, 助教 (30456777)
キーワード酸化ストレス / センサー / タンパク質構造 / ユビキチン
研究概要

本研究の目的は,社会的な問題に発展しているメタボリックシンドロームに対する新たな治療標的として転写因子Nrf1に着目し,その脂質代謝にかかわる遺伝子発現制御ネットワークを解明する点にある。Nrf1の肝臓特異的遺伝子破壊マウスは,肝臓に脂肪が蓄積して,脂肪肝を経て最終的に肝ガンを発症する。このマウスの症状は,ヒトの非アルコール性脂肪肝(NASH)の症状ときわめて酷似しているため,疾患モデルマウスとなることが期待されている。本研究では,Nrf1の欠失による遺伝子発現制御ネットワークの破綻がもたらす脂質代謝異常について,その発症の分子機構を解析することを目標した。
まずNrf1の標的遺伝子を同定するために,Nrf1遺伝子破壊マウスの肝臓を用いてマイクロアレー解析を行った。Nrf1は転写活性化因子のため,遺伝子破壊によって発現が減少している遺伝子に着目したが,脂質代謝に関わる遺伝子は見いだせなかった。このことは,Nrf1は脂質代謝に対して直接は機能せず,本来の生理機能が破綻したことによって間接的に脂質代謝へ影響をもたらした可能性が示唆された。次に,Nrf1の生理機能をもたらす分子基盤として,Nrf1の細胞内局在とタンパク質機能制御について検討した。Nrf1は,通常細胞質の小胞体(ER)に局在し,プロテアソーム依存的なタンパク質分解を受けていることを見いだした。すなわちNrf1の機能発現には,この小胞体局在とタンパク質分解による機能抑制を解除する活性化シグナル・ストレスが存在することを見いだした。そこで,Nrf1タンパク質の分解機構を解明する目的で,Nrf1結合タンパク質を検索した結果,ユビキチン結合酵素のアダプターを同定した。したがって,Nrf1は,ユビキチン-プロテアソーム依存的にタンパク質分解を受けている可能性が高いことが分かった。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2008

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Carnosic acid, a catechol-type electrophilic compound, protects neurons both in vitro and in vivo through activation of the Keap1/Nri2 pathway via S-alkylation of targeted cysteines on Keapl.2008

    • 著者名/発表者名
      Satoh, T., et al.
    • 雑誌名

      J. Neurochem. 104

      ページ: 1116-1131

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Physiological Significance of Reactive Cysteine Residues of Keapl in Determining Nrf2 Activity.2008

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, T., et al.
    • 雑誌名

      Mol. Cell. Biol. 28

      ページ: 2758-2770

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Loss of Keapl function activates Nrf2 and provides advantages for lung cancer cell growth.2008

    • 著者名/発表者名
      Ohta, T., et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 68

      ページ: 1303-1309

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural insights into the similar modes of Nrf2 transcription factor recognition by the cytoplasmic repressor Keap12008

    • 著者名/発表者名
      Padmanabhan, B., et al.
    • 雑誌名

      J Synchrotron Radiat. 15(Pt3)

      ページ: 273-276

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Keapl regulates the constitutive expression of GST A1 during differentiation of Caco-2 cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Kusano, Y., et al.
    • 雑誌名

      Biochemistry 47

      ページ: 6169-6177

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatocyte-specific deletion of heme oxygenase-1 disrupts redox homeostasis in Basal and oxidative environments.2008

    • 著者名/発表者名
      Mamiya, T., et al.
    • 雑誌名

      Tohoku J Exp Med. 216

      ページ: 331-339

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nrf1 and Nrf2 Play Distinct Roles in Activation of Antioxidant Response Element-dependent Genes.2008

    • 著者名/発表者名
      Ohtsuji, M., et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 283

      ページ: 33554-33562

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Nrf3 transcription factor is a membrane-bound glycoprotein targetedto the endoplasmic reticulum through its N-terminal homology box 1 sequence.2008

    • 著者名/発表者名
      Zhang, Y., et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 283

      ページ: 3195-3210

    • 査読あり
  • [学会発表] 老化をもたらす酸化ストレスに対する生体防御機構2008

    • 著者名/発表者名
      小林聡
    • 学会等名
      BMB2008
    • 発表場所
      神戸ポートピア
    • 年月日
      2008-12-09
  • [図書] 酸化ストレスの医学2008

    • 著者名/発表者名
      小林聡
    • 総ページ数
      384
    • 出版者
      Keapl-Nrf2システムによる酸化ストレス・親電子性物質応答機構

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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