| 研究課題/領域番号 |
19590327
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| 研究機関 | (財)東京都医学研究機構 |
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研究代表者 |
陳 りー 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (30425681)
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| 研究分担者 |
芝崎 太 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90300954)
戸井 雅和 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (10207516)
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| キーワード | 低酸素反応性因子 / 癌抑制因子 / 血管新生 / siRNA / 転写因子 / 翻訳因子 |
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| 研究概要 |
低酸素ストレス応答に関与する遺伝子の中に転写因子HIF(hypoxia-inducible factor;低酸素反応性因子)が報告されている。私たちは、酵母Two Hybrid法を用いて、ヒトの心筋ライブラリーから、HIF2αと相互作用を示す因子として新たに6因子の同定に成功した。培養細胞での詳細な検討の結果、HIF-1αで報告されているpVHL、prohne hydroxylaseを介した分解系とは異なる新たな機序、およびHIF-2αの制御は主としてInt6により行われていることが示唆された。さらに、Int6の血管新生抑制作用について解析を進めるに辺り、Int6をknockdownしたint6-siRNAの発現ベクターを作製し、マウスの皮下に導入5日後には、顕著な正常血管新生誘導効果が得られた。また、Int6-siRNAにより誘導される遺伝子因子群をDNAアレイを用いて解析した。更に、今年度から遺伝子欠損マウス作製を行っており、特にInt6の欠損は致死的である可能性があり、通常の方法に加え、Cre/Lox法による誘導型の遺伝子欠損マウスベクターを完成し、これからマウスへの導入およびヘテロ結合型マウスの作製と系統維持を行う。一方、int6-siRNAの導入では、局所の細胞から血管新生因子群が継続的に分泌され、正常血管が新生されることが判明しているため、わたしたちはラットやマウスの下肢閉塞モデルや心筋梗塞モデル、脳卒中モデルなど、血管の閉塞モデルを用いてさらに詳細に検討している。
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