| 研究概要 |
染色体脆弱部位に局在するがん抑制遺伝子の機能と生物学的意義を解明するため、Fhit遺伝子産物ならびにWwox遺伝子産物についてヒト各種癌細胞を用いて検討を行った。
1,DNA損傷応答におけるFhitの役割
ヒト口腔癌細胞株を用い、Fhitの有無により放射線によるDNA障害時に反応するChk2タンパクの活性化に大きな差が生じることを明らかにした。このことは、ヒト悪性腫瘍の発生過程の初期に起こるFhit欠失が、更なる遺伝子異常蓄積を引き起こす可能性を示したものである。培養細胞を用いた実験系に加え、ヒトがん組織やFhitノックアウトマウスを用いた発癌実験なども行った。
2,Wwox発現と膵癌発生メカニズム
これまでに明らかになっていない、Wwoxのがん抑制遺伝子としての機能を膵癌で明らかにした。アデノウイルスを用いた実験系を確立し、Wwoxの細胞増殖抑制、アポトーシス誘導を、cDNAマイクロアレイなどを用いた各種検討により明らかにした。また、膵管内粘液産生腫瘍を用いた多段階発癌モデルを使い、膵管内上皮が悪性化する過程においてWwox発現調節領域のメチル化が重要な役割を果たすことが明らかとなった。さらに、Wwox発現回復とSmad4発現増加が同時に生じるデータを得ており、そのメカニズムについても現在解析中である。
3,Nitl遺伝子とFhit遺伝子
Nit-Fhit融合タンパクをある種の生物で形成するこれらのヒトホモログを用い、両者の同様ながん抑制効果と、局在する遺伝子座/ゲノム部位の脆弱性が発癌にいかに重要であるかについて検討を行っており、様々な仮説を裏付けるデータを得ている。
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