悪性リンパ腫・白血病のエピジェネテイックな発症機構の解析

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19590349
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 岡 剛史 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50160651)
• 研究分担者: 吉野 正 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70183704) ; 大内田 守 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (80213635)
• キーワード: 悪性リンパ腫 / 白血病 / エピジェネテイックス

研究概要

これまでの成果をふまえ、患者検体および培養細胞を用いた実験により造血器腫瘍の発症機構を詳細に解析した。ATLLをはじめとする様々なタイプの白血病及びMALTリンパ腫,NK/Tリンパ腫をはじめとする各種リンパ腫の患者検体が臨床の医師の御協力の下に集まってきている。これらの検体を用いて詳細な解析をおこなった。 その結果HTLV-Iキャリアーから症状の穏やかなindolent typeであるくすぶり型または慢性型ATLLの発症さらに症状の激しいaggressive type ATLLへと進展するにともないメチル化遺伝子数が増加すること、様々な標的遺伝子が次々とメチル化されるCIMP(CpG island methylator phenotype)という表現系の頻度が増大することが明らかとなった。さらに発症の初期にメチル化される遺伝子群とaggressive typeに進展する後期にメチル化の標的になる遺伝子群をそれぞれ同定することに成功した。このことによりこれらの遺伝子をマーカーとすることにより発症の早期診断が可能となった。ATLLにおいてはこれまでの腫瘍細胞側のターゲット遺伝子のメチル化とともにHTLV-Iウイルス自身のメチル化が患者様の病態とどのような関連でメチル化が起こっていくのか詳細に解析を進めているところである。
くすぶり型、慢性型、リンパ腫型、急性型ATLLの病態の違いを規定している因子についてマイクロアレイ法をもちいて網羅的包括的に解析した。これらの結果と免疫染色の解析、Flow Cytometry(FACS)解析とを組み合わせ、細胞の微小環境、腫瘍細胞以外の細胞の関与・果たす役割について検討を進めている。
MALTリンパ腫において我々は患者検体を用いた解析よりH.Pylori菌の感染がCIMPというエピジェネテイックな異常が様々なターゲット遺伝子のDNA異常メチル化を引き起こしMALTリンパ腫発症及び進展に関与していることを強く示唆するデータを得た。更にt(11,18)転座の有り無しにより直接的にH.pyloriの感染がDNAの異常メチル化を引き起こしている標的遺伝子が異なる可能性について検討をすすめている。

研究成果

• [雑誌論文] High frequent gene silencing of hematopoietic cell specific protein tyrosine phosphatase SHP1 in hematopoietic cell malignancies. (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Oka., M. Ouchida., M. Tanimoto., K. Shimizu and T. Yoshino.
  • 雑誌名: Int. J. Med. Biol. Front。 11 ページ: 11-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Duodenal follicular lymphomas share common characteristics with mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Ichimura K, Ohara N, Oka T, Yoshino T., et. al.
  • 雑誌名: J Clin Pathol. 61 ページ: 377-381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunoelectron-microscopic study of CD4-and CD8-positive lymphocytes from healthy donors seropositive for human T-lymphotropic virus type I., (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki Y., Oka T., Manabe Y., Takeuchi T., Lee G, H., et. al.
  • 雑誌名: Biomedical Res. 18 ページ: 83-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of drs mRNA is associated with the progression of adult T-cell leukemia/lymphoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimakage, M., Inoue, N., Oshima, K., Kawahara, K., Yamamoto, N., Oka, T., Tambe, Y., Yasui, K., Matsumoto, K., Yutsudo, M., and Inoue. H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol., 30 ページ: 1343-11348
  • 査読あり
• [学会発表] Immunohistochemical analyses of PTPN6 (SHP1) on Langerhans cell histiocytosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Murakami, Takashi Oka Hiaki Sato, Toshiaki Morito, Katsuyoshi Takata, Yoko Shinnou1), Kana Washio1), Masayuki Takano1), Nobuya Ohara1), and Tadashi Yoshino
  • 学会等名: 66thAnnual meeeting of the Japanese Cancer association
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20071003-05
• [学会発表] Association of aberrant DNA methylation with clinicopahthologic characteristics in Adult T cell leukemia/lymphoma (ATLL). (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiaki Sato1), Takashi Oka1), Yoko Shinnou1), Kana Washio1), Masayuki Takano1), Nobuya Ohara1), Mamoru Ouchida2), Koichi Ohshima4), Kenji Shimizu2), Mitsune Tanimoto3), Kiyoshi Takahashi1), Atae Utsunomiya5), Tadashi Yoshino1)
  • 学会等名: 66thAnnual meeeting of the Japanese Cancer association
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20071003-05
• [学会発表] Genes specifically changing DNA methylation during osteoblastic/adipocytic differentiations in mesenchymal stem cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Takano1, Takashi Oka1, Yoko Shinnou1, Takami Kondo1, Hiaki Sato1, 2, Kana Washio1, Ichiro Murakami3, Nobuya Ohara1, Tadashi Yoshino1
  • 学会等名: 66thAnnual meeeting of the Japanese Cancer association
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20071003-05
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)における特異的DNAメチル化と病態・臨床症状との相関 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐藤妃映、岡剛史、近藤孝美、高野正幸、神農陽子、鷲尾佳奈、高田尚良、守都敏晃、大原信哉,大内田守、大島孝一、谷本光音、宇都宮與、高橋聖之、吉野正
  • 学会等名: 第47回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 20070524-25
• [学会発表] 胃原発悪性リンパ腫の発症・進展と特異的遺伝子のepigeneticな変化に関する検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 近藤孝美、岡剛史、神農陽子、佐藤妃映、鷲尾佳奈、高野正幸、高田尚良、守都敏晃、大原信哉、大内田守、吉野正
  • 学会等名: 第47回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 20070524-25
• [学会発表] EPIGENETICALLY DISTINST MALIGNANT CELL POLULATION FORMS LYMPHOMA-INVOLVING LESION IN ACUTE TYPE ADULT T-CELL LEUKEMIA/LYMPHOMA (ATLL). (2007)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka1), Hiaki Sato1, 5), Yoko Nakatani1), Takami Kondo1), Kana Washio1), Masayuki Takano1), Ichiro Murakami7), Nobuya Ohara 1), Mamoru Ouchida2), Koichi Ohshima3), Kenji Shimizu2), Mitsune Tanimoto4), Kiyoshi Takahashi5), Atae Utsunomiya6), Tadashi Yoshino1)
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Hakone, Japan
  • 年月日: 20070521-15
• [学会発表] ABERRANT DNA METHYLATION IS ASSOCIATED WITH THE CLINICOPATHOLOGIC CHARACTERISTICS IN PATIENTS WITH ADULT T-CELL LEUKEMIA/LYMPHOMA (ATLL). (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiaki Sato1, 5), Takashi Oka1), Yoko Nakatani1), Takami Kondo1), Kana Washio1), Masayuki Takano1), Ichiro Murakami7), Nobuya Ohara 1), Mamoru Ouchida2), Koichi Ohshima3), Kenji Shimizu2), Mitsune Tanimoto4), Kiyoshi Takahashi5), Atae Utsunomiya6), Tadashi Yoshino1)
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Hakone, Japan
  • 年月日: 20070521-15
• [学会発表] CPG ISLAND METHYLATOR PHENOTYPE (CIMP) PROMOTES THE PROGRESSION OF ADULT T-CELL LEUKEMIA/LYMPHOMA (ATLL). (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiaki Sato1, 5) Takashi Oka1) Yoko Nakatani1) Takami Kondo1) Kana Washio1) Masayuki Takano1) Nobuya Ohara 1) Mamoru Ouchida2) Koichi Oshima3) Kenji Shimizu2) Mitsune Tanimoto4) Kiyoshi Takahashi5) Atae Utsunomiya6) Tadashi Yoshino1)
  • 学会等名: 13th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Hakone, Japan
  • 年月日: 20070521-15