Egr-1により誘導される癌抑制遺伝子の網羅的探索と癌化に伴う発現低下の原因解明

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590358
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 矢澤 卓也 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (50251054)
• 研究分担者: 奥寺 康司 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10326027) ; 下山田 博明 横浜市立大学, 医学部, 助教 (60381472) ; 佐藤 華子 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教 (60438132) ; 北村 均 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20094302)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: Egr-1 / 癌遺伝子 / 癌抑制遺伝子 / 癌化 / 肺癌 / エピジェネティクス / プロモーター / VEGF-A

研究概要

肺癌細胞にEgr-1を強制発現させることにより、IGFBP-4, IGFBP-2, NGFI-A binding protein-2(NAB2), Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A)が誘導された。それぞれの遺伝子プロモーターに存在するCpGアイランドのメチル化状態について肺癌組織を用いて検討したところ、IGFBP-4遺伝子およびIGFBP-2遺伝子プロモーターのメチル化に伴いその発現が減弱していることが明らかになった。一方、Egr-1, NAB2, VEGF-A遺伝子プロモーターには全くメチル化が認められなかった。更に、VEGF-Aプロモーターの下流域に存在するEgr-1結合サイトにEgr-1が直接結合すること、肺癌細胞におけるVEGF-Aの発現はEgr-1とNAB2の発現バランスにより制御されていることも本研究により明らかになった。以上より、Egr-1により誘導される分子には癌化によるエピジェネティックな変化を受け発現量が変化するもの、及び癌化によるエピジェネティックな影響を全く受けずNAB2との発現バランスにより発現制御されているものが存在することが判明した

研究成果

• [雑誌論文] Neuroendocrine cancer-specific up-regulating mechanism of insulin-like growth factor binding protein-2 in small cell lung cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Yazawa T, Sato H, Shimoyamada H, Okudela K, Woo T, Tajiri M, Ogura T, Ogawa N, Suzuki T, Mitsui H, Ishii J, Miyata C, Sakaeda M, Goto K, Kashiwagi K, Masuda M, Takahashi T, Kitamura H.
  • 雑誌名: Am J Pathol (in press)
• [雑誌論文] Down-regulation of DUSP6 expression in lung cancers-its mechanism and potential role in carcinogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Okudela K, Yazawa T, Woo T, Sakaeda M, Ishii J, Shimoyamada H, Sato H, Tajiri M, Ogawa N, Masuda M, Takahashi T, Sugimura H, Kitamura H.
  • 雑誌名: Am J Pathol (in press)
• [雑誌論文] A case of epithelial-myoepithelial carcinoma of the bronchus-a review of reported cases and a comparison with other salivary gland-type carcinomas of the bronchus (2009)
  • 著者名/発表者名: Okudela K, Yazawa T, Tajiri M, Omori T, Takahashi K, Woo T, Shimoyamada H, Ogawa N, Kitamura H.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract (in press)
• [雑誌論文] Significant association between EGFR-mutated lung adenocarcinoma and past illness from gastric cancer or uteinr myoma : its implication in carcinogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Okudela K, Woo T, Yazawa T, Ogawa N, Tajiri M, Masuda M, Kitamura H.
  • 雑誌名: Lung Cancer (in press)
• [雑誌論文] Prognoxtic value of KRAS mutations and Ki-67 expression in stage I lung adenocarcinomas (2009)
  • 著者名/発表者名: Woo T, Okudela K, Yazawa T, Wada N, Ogawa N, Ishiwa N, Tajiri M, Rino Y, Kitamura H, Masuda M.
  • 雑誌名: Lung Cancer (in press)
• [雑誌論文] Role of 3' -phosphoinositides in oncogenic KRAS-induced modulation of shape and motility of airway epithelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Okudela K, Yazawa T, Suzuki T, Sugimura H, Kitamura H.
  • 雑誌名: Pathol Int 59 ページ: 28-37
• [雑誌論文] Small cell lung cancer : significance of RB alterations and TTF-1 expression in its carcinogenesis, phenotype, and biology (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Yazawa T, Sato H, Okudela K, Shimoyamada H.
  • 雑誌名: Endocr Pathol 20 ページ: 101-107
• [雑誌論文] PIK3CA mutation and amplification in human lung cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Okudela K, Suzuki M, Kageyama S, Bunai T, Nagura K, Igarashi H, Takamochi K, Suzuki K, Yamada T, Niwa H, Ohashi R, Ogawa H, Mori H, Kitamura H, Kaneko T, Tsuneyoshi T, Sugimura H.
  • 雑誌名: Pathol Int 57 ページ: 664-671
• [学会発表] 肺癌細胞におけるThyroid Transcription Factor-1 (TTF-1)発現とTTF-1 promoterのメチレーションとの関連 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤華子
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] 肺小細胞癌におけるIGFBP-2過剰発現メカニズムの解析および腫瘍マーカーとしての有用性に関する基礎的検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 矢澤卓也
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-15
• [学会発表] Growth regulation via insulin-like growth factor binding protein-4 and -2 in lung epithelial cells and cancers (2007)
  • 著者名/発表者名: Yazawa T.
  • 学会等名: 12^<th> world conference on lung cancer
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2007-09-04