ナノサイズ微粒子暴露による発癌リスク評価

2009 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 19590393
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 今井田 克己 香川大学, 医学部, 教授 (90160043)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2010
• キーワード: ナノサイズ粒子 / ラット肝中期発癌試験 / 気管内投与 / 強制胃内投与 / 経静脈投与 / GST-P positive foci / 酸化銅 / 二酸化チタン

研究概要

近年ナノ粒子を用いた物質に暴露する機会が増えているが、その発癌性については一定の見解が得られていない。本研究では酸化銅(CuO)およびtitanium oxide(TiO)のナノ粒子とマイクロ粒子を異なる経路で投与し、ラット肝中期発癌試験法を用いて肝発癌に対する影響を検討した。被験物質はCuOマイクロ粒子(粒径:5μm>)、CuOナノ粒子(33nm)、TiOマイクロ粒子(5μm>)、TiOナノ粒子(80nm)、quartz(4μm>)である。6週齢のF344雄性ラットを6群に分け、全群実験開始時にDENを腹腔内投与し、3週目に2/3肝部分切除を施行した。[実験1]では2週目に1-5群に0.5mg/0.2ml vehicle/ratで被験物質を気管内投与した。[実験2]では2週目から週1回の計6回、10mg/1ml vehicle/ratで強制胃内投与した。[実験3]では2、5週目に2mg/0.2ml vehicle/ratで尾静脈から投与した。8週目に屠殺剖検し肝の前癌病変であるGlutathione S-transferase placental form(GST-P)陽性細胞巣の肝の単位面積あたりの数と面積を解析した。結果、[実験1(気管内投与)]:CuOナノ粒子投与群ではcontrol群と比べGST-P陽性細胞巣の数が有意に増加した。[実験2(強制胃内投与)]:TiOナノ粒子投与群ではcontrol群との比較では有意差がなかったが、TiOマイクロ粒子と比べGST-P陽性細胞巣の数が有意に増加した。[実験3(尾静脈投与)]:CuO、TiOのいずれにおいても、GST-P陽性細胞巣の数および面積について有意な差は認められなかった。
以上より、気管内投与でナノ粒子は肝発癌を促進する可能性が示唆され、ナノサイズの粒径は発癌の重要なリスク要因である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Potassium octatitanate fibers (TISMO) induce pleural mesothelial cell reactions with iron accumulation in female A/J mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokohira M, Hashimoto N, Imaida K, et al.
  • 雑誌名: Oncol.Lett. (in press)
• [雑誌論文] Lack of promoting effects from physical pulmonary collapse in a female A/J mouse lung tumor initiated with 4-(methylnitro-samino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) with remarkable mesothelial cell reactions in the thoracic cavity by the polymer (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokohira M, Hashimoto N, Imaida K, et al.
  • 雑誌名: Exp.Toxicol.Pathol. (in press)
• [雑誌論文] Lack of modifying effects of intra-tracheal instillation of quartz or dextran sulfate sodium (DSS) in drinking water on lung tumor development initiated with 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-buta none (NNK) in female A/J mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokohira M, Hashimoto N, Imaida K, et al.
  • 雑誌名: J.Toxicol.Pathol. 22 ページ: 179-185
• [雑誌論文] A lung carcinogenic bioassay of CuO and TiO2 nanoparticles with intratracheal instillation using F344 male rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokohira M, Hashimoto N, Imaida K, et al.
  • 雑誌名: J.Toxicol.Pathol. 22 ページ: 71-78
• [雑誌論文] An intratracheal instillation bioassay system for detection of lung toxicity due to fine particles in F344 rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokohira M, Kuno T, Imaida K, et al.
  • 雑誌名: J.Toxicol.Pathol. 22 ページ: 1-10
• [学会発表] Comparison of nano- and micro-sized particles by three different route administrations using a medium-term liver carcinogenesis bioassay in F344 rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Yokohira M, Imaida K, et al.
  • 学会等名: American Association for Cancer Resaech 100^<th> Annual Meeting 2009
  • 年月日: 20090400
• [学会発表] 気管内投与によるCuOナノサイズ粒子の急性変化の検討-マイクロサイズ粒子との比較による- (2009)
  • 著者名/発表者名: 橋本希, 横平正直, 今井田克己, 他
  • 学会等名: 第25回日本毒性病理学会
  • 年月日: 20090100
• [学会発表] Intratracheal instillation of CuO nanoparticles promotes liver carcinogenesis in F344 rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Yokohira M, Imaida K, et al.
  • 学会等名: 67^<th> Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 年月日: 20081000