研究課題
我々はこれまでに、膠原病疾患モデルマウスの疾患感受性を規定する候補遺伝子として同定され、その中で構造遺伝子多型に基づく蛋白多型を持っ因子、オステオポンチン(Opn)に関し、コムギ胚芽を用いた無細泡蛋白合成ンステムにより多型蛋白を合成し、それぞれの蛋白の構造・機能こ差異があることを明らかにしてきた。最近申言諸らは疾患好発系と嫌発系のアレル間にみられる10カ所のアミノ酸多型のうち特定の一カ所が、少なくとも炎症誘導能に関する機能的差異を規定していることを突き止めた。そこで、本研究では、Opnの蛋白多型に基づく機能剖立を特異的に阻害する物質こよる膠原病治療モデルの確立を目的として今年度は以下の研究を遂行した。1.MRL型とC3H型のOpnの立体構造の差異のUV分光法による解明MRL型とC3H型のOpnをコムギ胚芽系を用いた無細抱蛋白合成ンステムで合成し、UV分光法による立体構造解析を行った。2.Opn蛋白機能結合部位阻害蛋白の試作阻害蛋白と目されるものを試作し、in vitroにて結合による機能を検索したが、現時点では市販れているRGDSアナログより強い阻害効果をしめすものを同定するには至らなかった。3.OpnによるMφ抗原提示機能増強の機能解析と、それを阻害する糖脂質に関する解析多型Opnを用いた解析で、MRL型のOpnのが抗原提示能を劇的にアップレギュレートし、その機能がアミノ酸多型により修飾されることを明らかにした。その機能をある糖脂質が阻害しうることを明らかにした。4新規糖脂質を用いた糸球体腎炎治療モデル開発の萌芽的実験上項3で見出した糖脂質を、Span80リポソームを用いたドラッグデリバリーシステムによりMRLマウスに投与し、少なくとも予防的投与により糸球体腎炎が抑制されることを明らかにした。
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