| 研究概要 |
我々は細胞内寄生原虫トキソプラズマの急増虫体に特異的なストレス蛋白HSP70(T.g.HSP70)の発現が免疫不全宿主の死亡直前に急増することから、その発現を危険シグナルとして注目し、T.g.HSP70による免疫不全宿主の病態解析を進めてきた。既に報告した感染細胞特異的細胞傷害性T細胞誘導等に加えて、本研究では、T.g.HSP70により感染宿主がアナフィラキシー死に陥ることを発見し、宿主の感染死メカニズムを分子レベルで始めて解明した。本アナフィラキシーはI型アレルギーではなく、血小板活性化因子(PAF)を介して惹起される汎血管内凝固機転によることを明らかにし、以下の解析結果を2報の論文にまとめ、国際誌(Int. Immunol., Microbiol. Immunol.)に発表した。
(1)本アナフィラキシーがIFN-γ欠損マウスで起こらず、IFN-γで移入によりIFN-γ欠損マウスに誘導されることから、IFN-γ依存性であることを証明し、PAF発現に対するIFN-γの機能を明らかにした。
2)IFN-γ欠損マウスへの野生株感染マウス脾臓細胞の移入実験により、アナフィラキシー反応のエフェクター細胞を解析し、CD11b^+,CD11c^+細胞が直接PAF発現に関わる最も重要なエフェクターであること、CD4^+,CD8^+細胞もIFN-γ産生による間接的エフェクター機能を持つことを明らかにした。
3)自然免疫担当分子であるTLRと下流関連シグナル分子の解析を行い、TLR4/Myd88シグナル、MAPKsシグナルがcPLA2活性化によるPAF産生に必須のシグナル分子であることを明らかにした。
さらに、皮膚CD11c+細胞を標的としたin vivo T.g.HSP70遺伝子ワクチンにより、アナフィラキシーに対する防御応答誘導に成功した。T.g.HSP70遺伝子ワクチンにより(1)末梢血血小板数の増加、(2)異常PAF発現の低下、(3)IFN-γの正常化がみられることを解析し、国際誌(Vaccine.)に投稿中である。
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