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細胞内寄生菌である結核菌が感染を成立させ体内に生存し続けるためには、宿主細胞であるマクロファージの殺菌機構を回避すると同時に、その細胞死を制御するメカニズムを発揮することが重要と考えられる。しかし、病原性の強い結核菌株は感染マクロファージにネクローシスを誘導する能力が高いことが示されている。結核菌が宿主細胞のネクローシスを誘導する意義や、その機序については今のところ明確な解答は得られていないが、これは菌の病原性発現において重要な機序であると考えられる。そこで本研究では、結核菌の病原性関連遺伝子領域であるRDlとネクローシス誘導の関係を明らかにすることを試みた。マウスマクロファージ様細胞株RAW264細胞に結核菌H37Rvを感染させたところ、ネクローシスが誘導された。しかし、結核菌の病原性関連遺伝子領域であるRD1欠損株の感染では、ネクローシスの誘導は認められず、結核菌によるネクローシス誘導にはRD1領域が重要であることが示された。さらに、結核菌H37Rv感染細胞では、RD1に依存したミトコンドリア内膜傷害および細胞内ATP量の減少が観察され、これがネクローシスの原因であることが示唆された。また、結核菌H37Rv感染初期にはカスパーゼ9の活性化が誘導され、このカスパーゼ9がネクローシスの抑制に関与することが示された。
抗酸菌に特有なPPEファミリータンパク質のうち、PPE37は感染マクロファージや宿主体内でその発現が著しく増加することが示されている。そこで、その機能を調べるため、PPE37を発現するMycobacterium smegmatisを作製し、in vitroで感染実験を行った。その結果、PPE37は感染マクロファージの細胞死に影響することはないが、炎症性サイトカイン産生を抑制することが示され、感染後の宿主免疫応答の制御に関与することが示唆された。
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