研究課題
薬剤耐性を持つ変異ウイルスに最大の薬効を持つ薬物の創出に向けて、HIV-1プロテアーゼのL90M変異体に対し強い薬効を示すプロテアーゼ阻害剤の開発を進めた。阻害剤の化学構造を計算機で設計した。阻害剤の計算機設計では、L90M変異によって生じる反応ポケットの歪み構造にフィットするように、薬物の骨格ならびに官能基を配置した。設計した薬物について、薬物とL90M変異型プロテアーゼとの複合体モデルを構築した上で、この複合体モデルに対し分子動力学計算を適用した。生体温度・水溶媒条件下でのシミュレーションを通じて、薬物とプロテアーゼが十分になじんだ構造を作成して、薬物とプロテアーゼの結合エネルギーを算出し、薬効を予測した。50個程の化合物構造に対して上記の続きを繰り返して、薬効が高いと思われる構造を選び出した。設計された薬物について、有機合成を行った。主骨格ならびに側鎖領域を、部分ごとに別々に合成することとして、当初、全7工程の合成経路を考案した。ところが反応途中での保護基の脱離反応が進行しにくいことが判り、合成経路を変更して、最終的に全9工程の合成反応とした。主骨格については、数mgを合成することができた。次に側鎖官能基の主骨格への結合を行った。これには選択的な結合位置の制御が必須となるので、主骨格のうち反応を抑制したい部分について保護基を付けて、側鎖官能基の結合反応を掛け、その後に脱保護するという操作を行った。現在、最終合成物まで作成ができたが、収量が少ないため、現在、合成を続けている。反応中間物については、薬物活性の測定を試みた。
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e-Journal of Surface Science and Nanotechnology 6
ページ: 241-245