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本研究では、個体レベルで細胞骨格制御分子DOCK2とアレルギー発症との因果関係を明らかにすると共に、細胞・分子レベルでヘルパーTリンパ球の分化制御機構の詳細とそれにおけるDOCK2の役割を解明にすることで、アレルギー発症における細胞骨格制御分子DOCK2の重要性を実証し、その理解に立脚して、新しいアレルギー疾患の治療法開発に向け、その分子基盤を確立することを目的とする。
本年度は、IL-4レセプターα鎖欠損とDOCK2欠損のダブルノックアウトBALB/cマウスを対象に、血清IgEの測定と眼瞼炎のモニターを行い、DOCK2欠損によるアレルギー発症がIL-4レセプター依存的であることを明らかにした。また、野生型BALB/cマウスおよびDOCK2欠損BALB/cマウスから、CD4+Tリンパ球を単離しnudeマウスへ移入したところ、DOCK2欠損によるアレルギー発症がCD4+Tリンパ球依存的であることを個体レベルで明らかにした。さらに、DOCK2欠損および野生型マウスよりCD4+Tリンパ球を単離し、Racのドミナントネガティブ変異体を-過性に発現させた後、IL-4レセプターの発現や分解に及ぼす影響を解析したところ、DOCK2-RacシグナルがIL-4レセプター分解を制御していることを明らかにした。また、DOCK2欠損および野生型マウスよりCD4+Tリンパ球を単離し、細胞内でのIL-4レセプターの局在をDelta Visionを用いて詳細に観察したところ、DOCK2-RacシグナルがIL-4レセプター分解系への蛋白輸送を制御していることが明らかとなった。本研究において明らかとなったアレルギー発症における細胞骨格制御分子DOCK2の役割をさらに詳細に解析することで、今後、アレルギー治療法開発に向けての分子基盤が確立されることが期待される。
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