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免疫糸は、微生物をはじめとした種々の異物の侵入・増殖の危機がら個体を守るために、様々な免疫担当細胞からなる協調的なネットワークを形成している。中でも自然免疫系と獲得免疫系の橋渡し的存在である樹状細胞は、免疫系の司令塔であるT細胞に抗原を提示すると同時に種々のサイトカインを生産することで、免疫系がTh1反応(細胞性免疫反応)を示すか、Th2反応(液性免疫反応)を示すかを規定する役割を担っている。Th1/Th2バランスに影響を与えるサイトカインの一つとして樹状細胞の生産するIL-12が挙げられるが、申請者は、PI3K経路が樹状細胞において1L-12生産を負に制御している事を明らかにしてきた。本年度は、特に11L-12の遺伝子発現に必須と考えられているp38 MAPK経路に着目し、PI3K経路によるp38MAPK経路の制御機構に重点を置いた解析を行った。
PI3Kの活性化は、セリン/スレオニンキナーゼであるAktの活性化を介して、mTORの活性化やGSK3Rの不活性化等、各種シグナル伝達分子の活性制御を引き起こす。そこで、PI3K1経路によるp38 MAPK経路の活性制御機構に、これら既知の分子が関与するか否かの解析を行った。PI3K経路の阻害剤であるwortmanninでマウス樹状細胞を処理した上でLPS刺激を行った際には、p38MAPK経路の活性の亢進が認められるのに対し、mTORの阻害剤であるrapamaycinやGSK3の阻害剤であるSB216763で樹状細胞を前処理した場合には、p38MAPK経路の活性化レベルに有意な変化は認められなかった。PI3Kによって生産されるPIP3がAkt非依存的にp38MAPK経路を制御している可能性と、Aktが未知の分子の活性制御を介している可能性とを区別すべく、現在Aktの優性不能型変異体の遺伝子導入を試みている。
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