心筋再分極異常に起因する心臓突然死の危険を回避する薬物治療戦略の構築

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590532
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 高原 章 東邦大学, 薬学部, 准教授 (80377481)
• 連携研究者: 杉山 篤 山梨大学, 医学工学総合研究部, 准教授 (60242632)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: QT延長症候群 / 心臓突然死 / 薬物治療 / N型Ca^<2+>チャネル

研究概要

心筋再分極異常は致死的な不整脈を誘発する可能性が高いにも関わらず、このような危険を回避するアップストリーム治療法はこれまで十分に検討されていなかった。このような病態を反映するモデル動物を用いた本研究を遂行させた結果、抗高血圧薬シルニジピンはN型Ca2+チャネル抑制作用により心筋再分極異常を改善することが示された。N型Ca2+チャネルを選択的に抑制する新規薬物の創出は、心筋再分極異常を有する患者に対して血圧低下などの副作用がない薬物治療法として期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term blockade of L/N-type Ca^<2+> channels by cilnidipine ameliorates repolarization abnormality of the canine hypertrophied heart. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Nakamura Y, Wagatsuma H, Aritomi S, Nakayama A, Satoh Y, Akie Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utilities of a halothane-anesthetized, closed-chest, guinea pig as a model to assess the drug-induced QT-interval prolongation (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Y, Takahara A, Nakamura Y, Akie Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: Basic Clin. Pharmacol. Toxicol 104(1) ページ: 43-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic left atrial volume overload abbreviates the action potential duration of the canine pulmonary vein myocardium via activation of IK channel (2008)
  • 著者名/発表者名: Nouchi H, Takahara A, Nakamura H, Namekata I, Sugimoto T, Tsuneoka Y, Takeda K, Tanaka T, Shigenobu K, Sugiyama A, Tanaka H
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 597(1-3) ページ: 80-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beat-to-beat variability of repolarization differentiates the extent of torsadogenic potential of multi ion-channel blockers bepridil and amiodarone (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Nakamura Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 596(1-3) ページ: 127-131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of electropharmacological effects of bepridil and sotalol in the halothane-anesthetized dogs (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishizaka T, Takahara A, Iwasaki H, Mitsumori Y, Kise H, Nakamura Y, Sugiyama A.
  • 雑誌名: Circ. J. 72(6) ページ: 1003-1011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular mechanisms and receptor types for endothelin-1-induced positive and negative inotropy in mouse ventricular myocardium (2008)
  • 著者名/発表者名: Namekata I, Fujiki S, Kawakami Y, Moriwaki R, Takeda K, Kawanishi T, Takahara A, Shigenobu K, Tanaka H.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 376(6) ページ: 385-395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac effects of L/N-type Ca^<2+> channel blocker cilnidipine in anesthetized dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Iwasaki H, Nakamura Y, Sugiyama A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 565(1-3) ページ: 166-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular profile of the canine torsades de pointes arrhythmia model assessed by echocardiographic and haemodynamic methods (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A, Satoh Y, Iwasaki H, Nakamura Y, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Basic Clin. Pharmacol. Toxicol 101(1) ページ: 35-40
  • 査読あり
• [学会発表] Chronic atrioventricular(AV)block sensitizes monkey heart for drug-induced Torsades de Pointes(TdP)via biochemicalbiochemical, anatomical and electrophysiological remodelings (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama A, Nakamura Y, Saitoh M, Takahara A, Sakamoto K, Sasaki H, Hombo T, Wakasa Y, Nomura M
  • 学会等名: The 2007 Autumn Meeting of The British Society for Cardiovascular Research
  • 発表場所: London
  • 年月日: 2009-09-24
• [学会発表] ハロセン麻酔モルモットモデルにおける鎮咳薬クロブチノールの心筋再分極相に与える作用 : 小動物用MAP記録カテーテルによる評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高原章、中村真理子、仙道晶子、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-18
• [学会発表] モルモット肺静脈の心筋活動電位に対するベプリジルの影響 : 左心房に対する作用との比較 (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹田潔、杉本貴彦、行方衣由紀、高原章、田中光
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-18
• [学会発表] ventricular myocardia (2008)
  • 著者名/発表者名: Namekata I, Ohhara M, Hirota Y, Fukumoto M, Kawanishi T, Takahara A, Tanaka H.
  • 学会等名: The 25th Annual Meeting of ISHR Japanese Section
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2008-12-05
• [学会発表] モルモット肺静脈心筋における自発的電気活動の発生機序 : 選択的Na+^/Ca^<2+>交換機構阻害薬SEA0400を用いた検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 行方衣由紀、恒岡弥生、杉本貴彦、竹田潔、島田英朗、高原章、田中光
  • 学会等名: 第18回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2008-11-21
• [学会発表] 肺静脈自動能の発生機序の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 行方衣由紀、恒岡弥生、杉本貴彦、竹田潔、長治緑、川西徹、中村竜、高原章、田中光
  • 学会等名: 第17回日本バイオイメージング学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2008-11-01
• [学会発表] Arrhythmogenic property of the pulmonary vein myocardium in guinea pigs as a source of atrial fibrillation. The 9th World Conference on Clinical (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugimoto T, Takeda K, Tsuneoka Y, Kudo N, Namekata I, Tanaka H.
  • 学会等名: Pharmacology and Therapeutics
  • 発表場所: Quebec
  • 年月日: 2008-08-01
• [学会発表] Chronic atrioventricular block abbreviated the action potential duration of canine pulmonary vein myocardium (2008)
  • 著者名/発表者名: 高原章、野内秀明、田中光、杉山篤
  • 学会等名: 第72回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-03-29
• [学会発表] L/T型カルシウム拮抗薬エホニジピンの反射性頻脈に対する抑制効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宇野洋司、高原章、田中光
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] 慢性房室ブロック犬心筋におけるK^+チャネルmRNAの発現抑制 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高原章、我妻広貴、有冨静、今田智之、秋江靖樹、杉山篤
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] モルモット摘出肺静脈の活動電位に対するカリウムチャネル抑制薬の影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉本貴彦、野内秀明、高原章、田中光
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] 心筋の興奮・収縮機構の多様性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中光、行方衣由紀、野内秀明、高原章
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] 慢性完全房室ブロックモデル動物を用いた薬物性QT延長症候群のリスク評価 (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉山篤、佐藤吉沖、高原章
  • 学会等名: 第24回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-10-06
• [学会発表] モルモット肺静脈の電気生理学的特性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 島田英朗、杉本貴彦、高原章、竹田潔、恒岡弥生、行方衣由紀、重信弘毅、田中 光
  • 学会等名: 第24回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-10-06
• [学会発表] 鶏胚心筋を用いた薬物の催不整脈性評価法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 野内秀明、木股幹雄、桐生直明、高原章、田中光
  • 学会等名: 第117回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-10-06
• [学会発表] Utility of the embryonic chick ventricle as a new model to detect QT-interval prolonging drugs (2007)
  • 著者名/発表者名: Namekata I, Takahara A, Nouchi H, Kimata M, Tsuruoka N, Shigenobu K, Tanaka H
  • 学会等名: The 2007 Autumn Meeting of The British Society for Cardiovascular Research
  • 発表場所: London
  • 年月日: 2007-09-24
• [学会発表] Embryonic chick myocardium as a sensitive model for prediction of drug-induced QT-interval prolongation (2007)
  • 著者名/発表者名: Namekata I, Takahara A, Nouchi H, Kimata M, Shigenobu K, Tanaka H.
  • 学会等名: The 7th Annual Meeting of the Safety Pharmacology Society
  • 発表場所: Edinburgh
  • 年月日: 2007-09-20
• [学会発表] 新規サル催不整脈モデルを用いたtorsades de pointes(TdP)リスク評価系の確立 (2007)
  • 著者名/発表者名: 坂本憲吾、大谷光嗣、若狭芳男、高原章、杉山篤
  • 学会等名: 第34回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-28
• [備考]
  • URL: http://www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/shinkin/index.html
• [産業財産権] 催不整脈モデル動物 (2008)
  • 発明者名: 杉山篤、高原章、佐藤吉沖
  • 権利者名: 株式会社イナリサーチ
  • 産業財産権番号: 特許権4088334
  • 出願年月日: 2008-02-29