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本研究は「治療抵抗性うつ病」の動物モデルの確立を目的とし、一連の研究を通じて、「治療抵抗性うつ病」の病態メカニズムの解明および有効な治療薬の作用機序解明を進めていく。これまで我々は視床下部-下垂体-副腎系の過活動ラット(ACTH反復投与ラット)は「治療抵抗性うつ病」の動物モデルとしての可能性を見出している。また、昨年の本研究費補助金により、本モデルにおいてドパミン神経作動薬が抗うつ効果を示し、治療抵抗性うつ病の治療薬としての可能性を明らかにした。
本年度は昨年度の結果より、ドパミン神経作動薬の作用機序を解明するために、ドパミン神経作動薬の脳内局所投与による脳内作用部位の特定、ドパミン受容体拮抗薬投与による抗うつ効果に関与するドパミン受容体の同定を行った。
その結果、ドパミンD2/D3受容体作用薬であるpramipexoleおよびドパミン再取り込み阻害薬であるbupropionの作用にはドパミンD1、D2およびD3受容体を介して抗うっ効果を示すことを明らかにした。さらに、pramipexoleの側坐核内微量注入により抗うつ効果を示したことより、治療抵抗性うつ病に対する改善効果には側坐核のドパミン神経系の賦活作用が重要であることを明らかにした。
さらに、ACTH反復投与により脳由来神経栄養因子(BDNF)mRNA量の低下および神経細胞の新生抑制作用が認められ、治療抵抗性うつ病の病態の一部には中枢神経の脆弱性が関与している可能性を明らかにした。
[連携研究者]
就実大学薬学部教授五味田裕行動薬理学の評価と考察
岡山大学医歯薬学総合研究科教授川崎博己神経生化学結果の評価と考察
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