胃粘膜傷害における蛋白質レベルでのイニシャルイベント-ポストゲノムの病態-

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590712
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 大高 道郎 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30250872)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 胃粘膜傷害 / 胃潰瘍 / 分子シャペロン / ポストゲノム / 熱ショック蛋白質 / HSP結合蛋白質 / 消化性潰瘍

研究概要

ストレス誘発性胃潰瘍では胃粘膜傷害の生ずる前より胃粘膜上皮細胞内の蛋白質変性は始まっており、HSP70アフィニティークロマトグラフィーに結合する200-kDaおよび45-kDaの2種類の蛋白質の高次構造の変化が、ストレスによる胃粘膜傷害のinitial eventであると考えられた。また、そのアミノ酸配列よりこれらの蛋白質はミオシン重鎖およびアクチンであることが明らかになった。これまで、胃粘膜傷害のinitiatorやinitial eventは全く不明であったが、約十数秒の間に変性した蛋白質に結合し、高次構造を正常化するHSPの性質を利用することにより、潰瘍治療の標的と成り得る分子を同定できた。この成果は将来の分子医学的あるいはポストゲノム時代の潰瘍治療の開発に寄与するものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Specific induction of a 72-kDa heat shock protein protects esophageal mucosa from reflux esophagitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Otaka M, Takahashi T, Takada M, Shimada Y, Asaoka D, Nagahara A, Itoh H, Watanabe S
  • 雑誌名: Life Sci 84(15-16) ページ: 517-522
• [雑誌論文] Target molecules of molecular chaperon (HSP70 family) in injured gastric mucosa in vivo (2009)
  • 著者名/発表者名: Otaka M, Odashima M, Izumi Y, Nagahara A, Osada T, Sakamoto N, Takada M, Takahashi T, Shimada Y, Tamaki K, Asaoka D, Itoh H, Watanabe S
  • 雑誌名: Life Sci 84(19-20) ページ: 664-667
• [雑誌論文] Heat shock protein 70 over-expressing gastric epithelial cells are resistant to indomethacin-induced apoptosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirata I, Naito Y, Handa O, Hayashi N, Mizushima K, Adachi S, Omatsu T, Okayama T, Kishimoto E, Ichikawa H, Takagi T, Kokura S, Otaka M, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Digestion 79(4) ページ: 243-250
• [雑誌論文] Attenuation of gastric mucosal inflammation induced by indomethacin through activation of the A2A adenosine receptor in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S, Odashima M. Otaka M, Jin M, Linden J, Watanabe S, Ohnishi H
  • 雑誌名: J Gastroenterol 44(5) ページ: 419-425
• [雑誌論文] Expression and function of stress (heat shock) proteins in gastrointestinal tract (2009)
  • 著者名/発表者名: Otaka M, Watanabe S
  • 雑誌名: Int J Heperthermia (in press)
• [雑誌論文] 消化管上皮細胞のHSP発現機構の分子生物学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大高道郎、和泉裕子、渡辺純夫
  • 雑誌名: G. I. Research 17 ページ: 154-158
• [雑誌論文] Cisplatin differently affects amino terminal and carboxyl terminal domains of HSP90 (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishida R, Takaoka Y, Yamamotoa S, Miyazaki T, Otaka M, Watanabe S, Komatsuda A, Wakui H, Sawada K, Kubota H, Itoh H
  • 雑誌名: FEBS. Lett 582(28) ページ: 3879-3883
• [雑誌論文] 消化器疾患における亜鉛の重要性-亜鉛による消化管粘膜保護作用を中心に- (2008)
  • 著者名/発表者名: 大高道郎, 渡辺純夫
  • 雑誌名: G. I. Research 16 ページ: 164-169
• [雑誌論文] 分子シャペロンと消化器疾患 (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊藤英晃, 大高道郎, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 分子細胞治療 7 ページ: 36-42
• [雑誌論文] The induction mechanism of the molecular chaperone HSP70 in the gastric mucosa by Geranylgeranylacetone (HSP-inducer) (2007)
  • 著者名/発表者名: Otaka M, Yamamoto S, Ogasawara K, Takaoka Y, Noguchi S, Miyazaki T, NakaiA, Odashima M, Matsuhashi T, Watanabe S, Itoh H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 353(2) ページ: 399-404
• [雑誌論文] Mitigation of stress-induced gastric mucosal lesion by specific type IV phosphodiesterase inhibitor (2007)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Otaka M (Equalcontribution to the firstauthor), Odashima M, Sato T, Jin M, Matsuhashi T, Konishi N, Watanabe S
  • 雑誌名: Dig. Dis. Sci. 52(3) ページ: 711-716
• [雑誌論文] Attenuation of gastric mucosal inflammation induced by aspirin through inhibition of the selective type III phospshodiesterase in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Odashima M, Otaka M (Equalcontribution to the firstauthor), Ohba R, Jin M, Horikawa Y, Matsuhashi T, Hatakeyama N, Oyake J, Watanabe S
  • 雑誌名: Dig. Dis. Sci. 52 ページ: 1355-1359
• [雑誌論文] Protective effect of novel rice extract against ethanol-induced gastric mucosal injury in rat (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuhashi T, Otaka M, Odashima M, Jin M, Komatsu K, Wada I, Horikawa Y, Ohba R, Oyake J, Hatakeyama N, Watanabe S
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 52(2) ページ: 434-441
• [雑誌論文] Effect of alcohol consumption on leptin level in serum,adipose tissue and gastric mucosa (2007)
  • 著者名/発表者名: Otaka M, Konishi N, Odashima M, Jin M, Wada I, Matsuhashi T, Ohba R, Watanabe S
  • 雑誌名: Dig. Dis. Sci 52(11) ページ: 3066-3069
• [雑誌論文] MEK-activationsuppresses CPT11-induced apoptosis in rat intestinal epithelial cells through COX-2- dependent mechanism (2007)
  • 著者名/発表者名: Horikawa Y, Otaka M, Komatsu K, Jin M, Odashima M, Wada I, Matsuhashi T, Ohba R, Oyake J, Hatakeyama N, DuBois R, Watanabe S
  • 雑誌名: Dig. Dis. Sci 52(10) ページ: 2757-2765
• [雑誌論文] Mechanical strain stress suppresses expression of HSP70 and wound restoration in the gastric mucosal cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Odashima M, Otaka M (Equalcontribution to the firstauthor), Matsuhashi T, Jin M, Horikawa Y, Ohba R, Itoh H, Watanabe S
  • 雑誌名: Dig. Dis. Sci 52(11) ページ: 3087-3091
• [雑誌論文] 消化管器疾患におけるストレス蛋白質(分子シャペロン)の発現とその意義-分子シャペロン誘導療法への展望も含めて- (2007)
  • 著者名/発表者名: 大高道郎
  • 雑誌名: 日本ストレス学会誌 21 ページ: 141-151
• [雑誌論文] 高齢者消化器疾患における亜鉛の重要性-亜鉛による消化管粘膜保護作用も含めて- (2007)
  • 著者名/発表者名: 大高道郎, 小田嶋傑, 渡辺大亮, 渡辺純夫
  • 雑誌名: 老年消化器病 19 ページ: 73-78
• [雑誌論文] 消化器疾患における亜鉛の有用性-胃、大腸粘膜におけるHSP誘導作用を中心に- (2007)
  • 著者名/発表者名: 大高道郎, 小田嶋傑, 渡辺大亮, 三上健一郎, 渡辺純夫
  • 雑誌名: Biomed. Res. Trace Elements 18 ページ: 15-19
• [学会発表] Contribution of heat shock proteins expression to gender difference in development of stress-induced gastric mucosal injury in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T., Otaka, M., Izumi, Y., Takada, M., Shimada, Y., Itoh, H. and Watanabe, S.
  • 学会等名: 110th the American Gastroenterological Association
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Specific induction of a 72-kDa heat shock protein protects esophageal mucosa from reflux esophagitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Otaka, M., Takahashi, T., Takada, M., Shimada, Y., Asaoka, D., Nagahara, A., Itoh, H. and Watanabe, S.
  • 学会等名: 110th the American Gastroenterological Association
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Investigation of laryngo-trancheal lesion in a rat chronic acid reflux esophagitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Oguro, M., Nagahara, A., Asaoka, D., Nakayama, H., Izumi, Y., Otaka, M. and Watanabe, S.
  • 学会等名: 110th the American Gastroenterological Association
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Over-expression of a 70-kDa heat shock protein enhances cytoprotective function against hydrogen peroxide or NSAIDs-induced smallintestinal epithelial cells in jury (2009)
  • 著者名/発表者名: Takada, M., Otaka, M., Takahashi, T., Izumi, Y., Shimada, Y., Itoh, H. and Watanabe, S.
  • 学会等名: 110th the American Gastroenterological Association
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Target molecules of molecular chaperone (HSP70) in injured gastric mucosal cells are cytoskeletal myosin (2008)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Otaka, M., Nagahara, A., Asaoka, D., Sakamoto, N., Osada, T., Kawabe, M., Ohkusa, T., Odashima, M., Itoh, H. and Watanabe, S.
  • 学会等名: 109th the American Gastroenterological Association
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 20080000
• [図書] がんの温熱免疫療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大高道郎
  • 総ページ数: 73-77
  • 出版者: 診断と治療社, 東京