炎症性腸疾患における腸炎惹起性免疫記憶T細胞の老化促進を応用した新規治療法の開発

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19590718
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 戸塚 輝治 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (70447465)
• キーワード: 老化CD4+T細胞 / 炎症性腸疾患 / 制御性T細胞 / 腸炎惹起生免疫記憶T細胞 / マウス大腸炎モデル

研究概要

本研究は、マウス慢性大腸炎モデル(CD4^+CD45RB^<high> T細胞移入大腸炎モデル)を使用し、腸炎惹起生免疫記憶T細胞の加齢に伴い形質的、機能的に腸炎惹起生免疫記憶T細胞の制御性T細胞への変化を追求し、その腸炎惹起生免疫記憶T細胞より変化した制御性T細胞を使用した難治性慢性腸炎の新規治療法開発への基盤とするものである。本研究では当初の研究計画に示した項目につき、下記に示すごとく大きな研究成果が得られた。1) CD4^+CD45RB^<high> T細胞移入大腸炎モデルを使用し、腸炎発症LPCD4^+T細胞移入を繰り返すことで、腸炎発症までの期間が延長し、6世代までは全例腸炎を発症したが7世代以降は腸炎未発症マウスが出現し大腸炎発症率も減少した。また、7世代マウスは、Th1、Th17サイトカイン産生が低下した。2) CD4^+CD45RB^<high> T細胞移入大腸炎モデルを使用し、 CD4^+CD45RB^<high> T細胞と1世代LPCD4^+T細胞を共移入した群は腸炎を発症したが、腸炎未発症7世代LPCD4^+T細胞を共移入した群は腸炎を発症しなかった。これは、病的CD4^+T細胞が、その病的CD4^+T細胞を抑制する制御性CD4^+T細胞に変化したことを示した、世界ではじめての画期的な業績である。以上より、腸炎惹起生免疫記憶T細胞の加齢に伴い制御性T細胞への変化し、その腸炎惹起生免疫記憶T細胞より変化した制御性T細胞が難治性慢性腸炎の新規治療法開発への可能性を示すなど多大な成果をあげた。

研究成果

• [雑誌論文] Immunosenescent colitogenic CD4(+)T cells convert to regulatory cell sand suppress colitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Tsuchiya K, Sakamoto N, Okamoto R, Watanabe M
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 38(5) ページ: 1275-1286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colitogenic CD4+effector-memory T cells actively recirculate in chroniccolitic mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Fujii T, Nozaki K, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Totsuka T, Watanabe M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 14(12) ページ: 1630-1640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative feedback regulation of colitogenic CD4(+)T cells by increased granulopoiesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Kanai T, Tohda S, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Fukuda T, Miura O, Yagita H, Watanabe M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 14(11) ページ: 1491-1503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuous generation of colitogenic CD4(+)T cells in persistent colitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Fujii T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Watanabe M
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 38(5) ページ: 1264-1274
  • 査読あり
• [雑誌論文] MyD88-dependent pathway in T cells directly modulates the expansion of colitogenic CD4+T cells in chronic colitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Fujii T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Akira S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Immunol. 180(8) ページ: 5291-5299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic, but not intestinal. IL-7 is essential for the persistence of chroniccolitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Sakamoto N, Watanabe M
  • 雑誌名: J Immunol. 180(1) ページ: 383-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of NKG2D signaling prevents the development of murine CD4+Tcell-mediated colitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Kanai T, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Yoshioka A, Tomita T, Nagaishi T, Sakamoto N, Sakanishi T, Okumura K, Yagita H, Watanabe M
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294(1) ページ: G199-207
  • 査読あり
• [学会発表] Colitogenic CD4+ T Cells convert to regulatory cells to suppress colitis in the process of the immunosenescence. (2008)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T Nemoto Y, Tomita T, Watanabe M
  • 学会等名: DDW 2008
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2008-05-20