| 研究課題/領域番号 |
19590779
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| 研究機関 | 大分大学 |
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研究代表者 |
加隈 哲也 大分大学, 医学部, 助教 (80343359)
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| 研究分担者 |
吉松 博信 大分大学, 医学部, 教授 (00166993)
清家 正隆 大分大学, 医学部, 助教 (40253794)
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| キーワード | 脂肪肝 / チアゾリジン誘導体 / アディポネクチン / ピオグリタゾン / PPARγ / SREBP / db / dbマウス |
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| 研究概要 |
チアゾリジン誘導体(TZD)は、インスリン抵抗性や脂質代謝改善作用を有し、脂肪肝への有効性が報告されている。一方で、肥満糖尿病モデル動物においてはTZDにより、糖脂質代謝は改善するものの脂肪肝は改善と悪化の両方の作用が報告されている。我々は、糖脂質代謝は改善したが、脂肪肝が悪化したモデルにおいて、その代謝改善とTZDの作用機序について検討した。14週齢雄db/dbマウスにPioglitazoneを15mg/kg/目(低用量)および300mg/kg/日(高用量)経口投与したところ、両群とも摂食量には変化がなかったが、体重は有意に増加し、その増加量は高用量群の方が大きかった。血糖値、中性脂肪値、遊離脂肪酸値は両群とも有意に低下したが、その改善は高用量群の方が大きかった。両群とも脂肪肝の悪化が確認されたが、その程度は高用量群の方が小さかった。肝臓内PPARγの発現量はコントロール群の3倍程度で、脂肪組織における発現量の1/10であった。TZD低用量群ではその基礎発現量は変わらなかったが、高用量群では約3倍に達していた。しかし、肝臓内での脂肪合成系遺伝子(SREBPlc、 GPAT、 ACC)には両群での発現量に差はなかった。一方、脂肪組織においては、低用量群で内臓脂肪、皮下脂肪の両者の増加が観察されたのに対して、高用量群では内臓脂肪の増加は認めず、アディポネクチンの増加率は高用量群が明らかに大きかった(低用量群:2.1倍の増加、高用量群:8.3倍の増加)。以上、db/dbマウスにPioglitazoneを経口投与すると、肝臓に異所性に過剰発現しているPPARγを介して脂肪合成が高まり、脂肪肝は悪化した。高用量では脂肪肝はさらに悪化すると思われるが、むしろ軽度にとどまり、糖脂質代謝の改善は顕著であった。また内臓脂肪が増加せず、アディポネクチンの増加が著明であった。このことは、Pioglitazoneの高用量使用では、脂肪組織において脂肪肝の悪化を凌駕する糖脂質代謝改善作用があることを示唆している。つまり、Pioglitazoneにおける脂肪肝の増悪は、肝臓におけるPPARγの基礎発現量と、脂肪組織での作用のバランスが規定する
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