内因性心臓保護機構の分子解明-新しい心不全治療法の開発に向けた基盤研究

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590845
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 国立循環器病センター(研究所)
• 研究代表者: 岸本 一郎 国立循環器病センター研究所, 動脈硬化代謝内科, 医長 (80312221)
• 研究分担者: 徳留 健 国立循環器病センター研究所, 病因部, 室長 (00443474)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / RGS / 心肥大 / 心臓リモデリング

研究概要

心不全の発症および進展機構の詳細な解明とそれに基づく新しい治療法の開発には、心不全の病態に関わる新しい標的分子を探し出すことが大きな意味を持つ。心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)と脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)の情報伝達系は心不全の発症および進展に深く関与することが示唆されている。しかしながら、従来まではANP・BNP の心臓作用の詳細は明らかではなかった。本研究では、まず ANP・BNP とその共通の受容体(guanylyl cyclase (GC)-A)の情報伝達系が心臓を保護する詳細なメカニズムを検討し、ANP・BNP/GC-A 系がGq たんぱく質とその心肥大促進シグナルを抑制的に調節することを明らかにした(平成19 年度)。さらに、この作用の鍵となる重要因子としてregulator of G protein signaling (RGS)に着目し、内因性ナトリウム利尿ペプチドが、RGS を介して心臓保護に働く機序を分子解明できた(平成20 年度)。RGS は、心臓局所におけるアンジオテンシン系や交感神経系の情報伝達と密接に関わっており、ナトリウム利尿ペプチドがRGS を介してこれら心臓肥大促進系に対して拮抗的に作用するという内因性のフィードバック機序が初めて明らかにできた。本研究により明らかとなった内因性心臓保護の分子機構を基盤として、関連遺伝子診断や新規薬剤の臨床応用が展開することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased circulating CD34+ cells are associated with progression of diabetic nephropathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Makino H, Okada S, Nagumo A, Sugisawa T, Miyamoto Y, Kishimoto I, Kikuchi-Taura A, Soma T, Taguchi A, Yoshimasa Y
  • 雑誌名: Diabet Med. 26(2) ページ: 171-173
• [雑誌論文] C-type natriuretic peptide is a Schwann cell-derived factor for development and function of sensory neurones (2008)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto I,Tokudome T,Horio T,Soeki T, Chusho H, Nakao K, Kangawa K
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol 20(11) ページ: 1213-1223
• [雑誌論文] The specific mineralocorticoid receptor blocker eplerenone attenuates left ventricular remodeling in mice lacking the gene encoding guanylyl cyclase-A (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q, Saito Y, Naya N, Imagawa K, Somekawa S, Kawata H, Takeda Y, Uemura S,Kishimoto I, Nakao K
  • 雑誌名: Hypertens Res. 31(6) ページ: 1251-1256
• [雑誌論文] Pioglitazone treatment stimulates Circulating CD34-positive cells in type 2 diabetes patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Makino H, Okada S, Nagumo A, Sugisawa T, Miyamoto Y, Kishimoto I, Akie TK,Soma T, Taguchi A, Yoshimasa Y
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 81(3) ページ: 327-330
• [雑誌論文] Early ghrelin treatment after myocardial infarction prevents an increase in cardiac sympathetic tone and reduces mortality (2008)
  • 著者名/発表者名: Schwenke DO, Tokudome T, Kishimoto I, Horio T, Shirai M, Cragg PA, Kangawa K
  • 雑誌名: Endocrinology 149(10) ページ: 5172-5176
• [雑誌論文] Regulator of G-protein signaling subtype 4 mediates antihypertrophic effect of locally secreted natriuretic peptides in the heart (2008)
  • 著者名/発表者名: Tokudome T, Kishimoto I, Horio T, Arai Y, Schwenke DO, Hino J, Okano I, Kawano Y, Kohno M, Miyazato M, Nakao K, Kangawa K
  • 雑誌名: Circulation 117(18) ページ: 2329-2339
• [雑誌論文] Association of CT dinucleotide repeat polymorphism in the 5'-flanking region of the guanylyl cyclase (GC)-A gene with essential hypertension in the Japanese (2008)
  • 著者名/発表者名: Usami S, Kishimoto I, Saito Y, Harada M, Kuwahara K, Nakagawa Y, Nakanishi M, Yasuno S, Kangawa K, Nakao K
  • 雑誌名: Hypertens Res. 31(1) ページ: 89-96
• [雑誌論文] Ghrelin suppresses cardiac sympathetic activity and prevents early left ventricular remodeling in rats with myocardial infarction (2008)
  • 著者名/発表者名: Soeki T, Kishimoto I, Schwenke DO, Tokudome T, Horio T, Yoshida M, Hosoda H, Kangawa K
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 294(1) ページ: H426-H432
• [雑誌論文] Circulating CD34-positive cell number is associated with brain natriuretic peptide level in type 2 diabetic patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Makino H, Nagumo A, Sugisawa T, Fujimoto M, Kishimoto I, Miyamoto Y, Kikuchi-Taura A, Soma T, Taguchi A, Yoshimasa Y
  • 雑誌名: Diabetes Care 31(1) ページ: 157-157-88
• [雑誌論文] Exogenous ghrelin attenuates the progression of chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in conscious rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Schwenke DO, Tokudome T, Shirai M, Hosoda H, Horio T, Kishimoto I, Kangawa K
  • 雑誌名: Endocrinology 149(1) ページ: 237-244
• [雑誌論文] ナトリウム利尿ペプチド系の基礎と新たな展開の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岸本一郎、徳留健、寒川賢治
  • 雑誌名: 循環器科 64(5) ページ: 411-423
• [雑誌論文] Genetic disruption of angiotensin II type 1a receptor improves long-term survival of mice with chronic severe aortic regurgitation (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi M, Harada M, Kishimoto I, Kuwahara K, Kawakami R, Nakagawa Y, Yasuno S, Usami S, Kinoshita H, Adachi Y, Fukamizu A, Saito Y, Nakao K
  • 雑誌名: Circ J. 71(8) ページ: 1310-1316
• [雑誌論文] 内因性ナトリウム利尿ペプチドの心保護作用-遺伝子改変マウスからのレッスン (2007)
  • 著者名/発表者名: 徳留健、岸本一郎、堀尾武史、荒井勇二、河野雄平、寒川賢治
  • 雑誌名: 循環器病研究の進歩 18(1) ページ: 40-52
• [学会発表] 2型糖尿病患者における無症候性心筋虚血の関連因子の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岸本一郎
  • 学会等名: 第45回日本糖尿病学会地方会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2008-11-22
• [学会発表] 2型糖尿病患者の血中B 型ナトリウム利尿ペプチド(BNP) 濃度に及ぼす肥満の影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岸本一郎
  • 学会等名: 第29回日本肥満学会
  • 発表場所: iichiko 総合文化センター
  • 年月日: 2008-10-17
• [学会発表] 心筋梗塞におけるグレリンの効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岸本一郎
  • 学会等名: 第31回高血圧学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] 内因性ANP,BNP の血管新生、血管形成における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 徳留健
  • 学会等名: 第31回高血圧学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 2008-10-09
• [図書] ペプチドと創薬 寒川賢治、南野直人(編) (循環器疾患におけるCNP の意義) (pp143-147) (ISSN 1349-2527)
  • 著者名/発表者名: 岸本一郎、添木武、徳留健、堀尾武史、寒川賢治
  • 総ページ数: 143-147
• [備考] 今回得られた成果は、日本経済新聞 2008 年5 月20 日に掲載され、ひろく日本国民に周知した。