心血管疾患におけるSDF-1/CXCR4システムの役割の解明と治療への応用

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19590857
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 高橋 将文 信州大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (40296108)
• 研究分担者: 池田 宇一 信州大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30221063) ; 伊勢 裕彦 信州大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10324253)
• キーワード: ケモカイン / 血管新生 / 虚血 / 骨髄細胞 / 炎症 / 移植

研究概要

我々は、自己骨髄細胞を用いて重症下肢虚血や心筋虚血患者を対象に血管再生療法を施行している。そこで、治療の有効性を高め、かつ患者への侵襲の少ない新たな心血管再生療法の確立を目的として、SDF-1/CXCR4システムに着目して研究を行った。培養により骨髄細胞のCXCR4発現が有意に増加することを見出し、この発現増加作用には、マウス血清に骨髄細胞が暴露されなくなることが、その機序の一部として関与していることを明らかとした。このCXCR4発現の増強された培養骨髄細胞は新鮮骨髄細胞と比較してマウス下肢虚血モデルにおける血流改善並びに毛細血管形成を有意に促進することが示された。この血流改善機序として、虚血部位へと移植した骨髄細胞がそこで発現しているSDF-1(CXCR4リガンド)と相互作用してより局所に留まりやすくなることと、CXCR4高発現の骨髄細胞がIL-1βやVEGFなどの血管新生因子をより多く産生することを明らかとした。今後、SDF-1/CXCR4システムの役割と血管新生における詳細な機序が解明されることにより、これを標的としたより効果の高い血管新生療法が開発されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Bone marrow CXCR4 induction by cultivation enhances therapeutic angiogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shiba Y, Takahashi M, Hata T, Murayama H, Morimoto H, Ise H, Nagasawa T, Ikeda U.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 81 ページ: 169-177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surface coating of bone marrow cells with N-acetylglucosamine for bone marrow implantation therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi s, Ise H, Takahashi M, Goto M, Akaike T, Ikeda U.
  • 雑誌名: Biomaterials 30 ページ: 574-582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of bone marrow-derived ASC, an inflammasome adaptormolecule, in neointimal formation after vascular injury in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M^*, Yajima N (equallycontribution), Morimoto H, Shiba Y, Takahashi Y, Masumoto J, Ise H, J Sagara, Nakayama J, Taniguchi S, Ikeda U.
  • 雑誌名: Circulation 117 ページ: 3079-3087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma in bone marrow cells synergistically inhibits neointimal formation following vascular injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama H, Takahashi M^*. Takamoto M, Shiba Y, Ise H, Koyama J, Tagawa Y, Iwakura Y, Ikeda U.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 80 ページ: 175-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-mobility group box 1 protein (HMBG1) in ischemic heart disease : beneficial or deleterious. (Editorial) (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M^*.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 80 ページ: 5-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCP-1 induces cardioprotection against ischemia/reperfusion injury : Role of reactive oxygen species. (2008)
  • 著者名/発表者名: Morimoto H, Hirose M, Takahashi M*. Kawaguchi M, Ise H, Kolattukudy PE, Yamada M, Ikeda U.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 78 ページ: 554-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Models for the study of angiogenesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiba Y^*, Takahashi M, Ikeda U.
  • 雑誌名: Curr Pharm Design 14 ページ: 371-377
  • 査読あり
• [学会発表] 人工的な糖鎖修飾を行った骨髄細胞の心筋組織へのターゲッティング法の開発. (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林聡, 伊勢裕彦, 高橋将文, 後藤光昭, 麻生真一, 池田宇一
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会・第18回日本生化学学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081209-20081212
• [学会発表] 人工的な糖鎖修飾を行った骨髄細胞の心筋組織へのターゲッティング法の開発. (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林聡, 伊勢裕彦, 高橋将文, 後藤光昭, 麻生真一, 池田宇一
  • 学会等名: 日本バイオマテリアル学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081117-20081118
• [学会発表] Therapeutic angiogenesis by mononuclear cell implantation for critical digit ischemia of patients with connective tissue diseases. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Ishigatsubo Y, Fujimoto K, Miyamoto M, Minota S, Horie T, Aizawa Y, Amano J, Murohara T, Matsubara H, Ikeda U.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20081108-20081112
• [学会発表] Role of interleukin-6 and its crosstalk with AT1R in acute andchronic rejection of murine cardiac allografts. (2008)
  • 著者名/発表者名: Izawa A, Takahashi M, Ise H, Morimoto H, Yajima N, Tagawa Y, Ikeda U.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20081108-20081112
• [学会発表] Role of an Inflammasome adaptor molecule ASC in myocardial ischemia-reperfusion injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Takahashi M, Hata T, Takahashi Y, Morimoto H, Ise H, Sagara J, Hongo M, Taniguchi S, Ikeda U.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20081108-20081112
• [学会発表] Critical role of Thl7-CD4+T cells in angiogenic response to hindlimb ischemia in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hata T, Takahashi M, Kawaguchi T, Kashima Y, Shiba Y, Ise H, Hida s, Iwakura Y, Taki S, Ikeda U.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20081108-20081112
• [学会発表] Double Deficiency of Tumour Necrosis Factor-□ and Interferon-□ in Bone Marrow-derived Cells Prevents Neointimal formation in a Murine Model of Vascular Injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama H, Takahashi M, Shiba Y, Ise H, Takamoto M, Tagawa Y, Iwakura Y, Ikeda U.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20081108-20081112
• [学会発表] 自己骨髄細胞移植による難治性血管炎に対する血管新生療法. (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋将文, 石ヶ良明, 藤本和輝, 宮本正章, 相澤義房, 天野純, 簑田清次, 室原豊明, 松原弘明, 池田宇一
  • 学会等名: 第49回日本脈管学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081024-20081026
• [学会発表] 細胞骨格分子デスミン・ビメンチンの細胞膜上の発現とN-アセチルグルコサミン結合活性. (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊勢裕彦, 小林聡, 高橋将文, 伊勢真美子, 池田宇一
  • 学会等名: 第29回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080708-20080710
• [学会発表] Desmin and vimentin have N-acetylglucosamine-binding lectinic properties and are expressed on the cell surface. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ise H, Kobayashi S, Takahashi M, Aso S, Akaike T, Ikeda U
  • 学会等名: 第60回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080629-20080701
• [学会発表] Impact of TNF-alpha and IFN-gamma on neointimal formation after vascular injury in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama T, Takahashi M, Shiba Y, Ise H, Tagawa Y, Takamoto M, Ikeda U
  • 学会等名: 第72回日本循環器学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080328-20080330
• [学会発表] Upregulation of CXCR4 in bone marrow cells enhances the angiogenic potencyin a murine model of hindlimb ishemia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiba Y, Takahashi M, Ise H, Ikeda U
  • 学会等名: 第72回日本循環器学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080328-20080330
• [学会発表] Cardioprotection of MCP-1 against ischemia/reperfusion injury is mediated through a redox oxygen species (ROS)-dependent but K_<ATP> channel-iadependent pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Morimoto H, Takahashi M, Hirose M, Kawaguchi M, Ise H, Yamada M, Ikeda U
  • 学会等名: 第72回日本循環器学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080328-20080330
• [学会発表] Clinical Significance of sleep-desordered breathing (SDB)in a large population of Japanese patients : Efficacy of CPAP therapy in SDB-associated arrhythmias. (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Takahashi M, Tsukioka K, Kitahara H, Tsunemoto H, Suzuki J, Yaegashi H, Eda S, Yamazaki K, Kamikozawa M, Ikeda U
  • 学会等名: 第72回日本循環器学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080328-20080330
• [学会発表] 人工的な糖鎖修飾を行った骨髄細胞の心筋組織へのターゲッティング法の開発. (2008)
  • 著者名/発表者名: 小林聡, 伊勢裕彦, 高橋将文, 後藤光昭, 麻生真一, 池田宇一
  • 学会等名: 第7回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20080313-20080314