気道リモデリングの予防における標的細胞と分子薬理療法

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590891
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 久米 裕昭 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (50303631)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 気道平滑筋 / 気道過敏性 / β耐性化 / 酸化ストレス / Rho-kinase

研究概要

気管支喘息の難治化の主因である気道リモデリングにおける気道構成細胞の役割について、炎症細胞や上皮細胞と、平滑筋細胞との関連性に焦点を当て検討した。
肥満細胞、好酸球、気道上皮から産生、放出される種々の化学物質により、気道平滑筋細胞は直接に影響を受けることで気道平滑筋収縮(気流制限)、ムスカリン受容体刺激に対する反応性増強(気道過敏性の亢進)、βアドレナリン受容体の反応性の低下(β耐性化)、気道平滑筋細胞の増殖、遊走能の増強(気道リモデリング)を生じる。これらの現象のすべてにRhoA/Rho-kinase由来のCa^<2+>感受性亢進は密接に関わっていた。
以上の結果から、気道平滑筋細胞におけるRhoA/Rho-kinase系はこの疾患に対する病態解明、治療法の開発のためのあらたな標的分子と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of endothelin-1-induced interleukin-6 production by Ca2+influx in human airway smooth muscle cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwata S, Ito S, Iwaki M, Kondo M, Sashio T, Takeda N, Sokabe M, Hasegawa Y, Kume H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 605 ページ: 15-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Ca2+mobilization and Ca2+ sensitization in 8-iso-PGF 2 alpha-induced contraction in airway smooth muscle (2009)
  • 著者名/発表者名: Shiraki A, Kume H, Oguma T, Makino Y, Ito S, Shimokata K, Honjo H, Kamiya K
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy 39 ページ: 236-245
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA/Rho-kinase as a therapeutic target in asthma (2008)
  • 著者名/発表者名: Kume H
  • 雑誌名: Curr Med Chem 15 ページ: 2876-2885
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition by the cold receptor agonists menthol and icilin of airway smooth muscle contraction (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kume H, Shiraki A, Kondo M, Makino Y, Kamiya K, Hasegawa Y
  • 雑誌名: Pulm Pharmacol Ther 21 ページ: 812-817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Ca2+mobilization in desensitization of beta-adrenoceptors by platelet-derived growth factor in airway smooth muscle (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikenouchi T, Kume H, Oguma T, Makino Y, Shiraki A, Ito Y, Shimokata K
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 591 ページ: 259-265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cell tryptase causes homologous desensitization of beta-adrenoceptors by Ca2+sensitization in tracheal smooth muscle (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kume H, Oguma T, Makino Y, Ito Y, Shimokata K
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy 38 ページ: 135-144
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel Ca2+influx pathway activated by mechanical stretch in human airway smooth muscle cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kume H, Naruse K, Kondo M, Takeda N, Iwata S, Hasegawa Y, Sokabe M
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 38 ページ: 407-413
  • 査読あり
• [雑誌論文] ホルモテロールの薬理学的特性-長時間作用性、かつ、即効性に基づく臨床的有効性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 15 ページ: 12-130
• [雑誌論文] Roles of P2X receptors and Ca2+sensitization in extracellular adenosine triphosphate-induced hyperresponsiveness in airway smooth muscle (2007)
  • 著者名/発表者名: Oguma T, Ito S, Kondo M, Makino Y, Shimokata K, Honjo H, Kamiya K, Kume H
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy 37 ページ: 893-900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Rho-kinase inactivation on eosinophilia and hyper-reactivity in murine airways by allergen challenges (2007)
  • 著者名/発表者名: Taki F, Kume H, Kobayashi T, Ohta H, Aratake H, Shimokata K
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy 37 ページ: 599-607
  • 査読あり
• [雑誌論文] 喘息と気道平滑筋 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 雑誌名: 日胸 66 ページ: 51-60
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate causes airway hyper-reactivity by rho-mediated myosin phosphatase inactivation (2007)
  • 著者名/発表者名: Kume H, Takeda N, Oguma T, Ito S, Kondo M, Ito Y, Shimokata K
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 320 ページ: 766-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct effects of hydrogen peroxide on airway smooth muscle tone : roles of Ca2+influx and Rho-kinase (2007)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Kume H, Ito S, Oguma T, Shiraki A, Kondo M, Ito Y, Shimokata K
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 556 ページ: 151-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] 喘息における気道平滑筋の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、伊藤理
  • 雑誌名: 呼吸と循環 55 ページ: 57-64
• [雑誌論文] 症状が安定している気管支喘息患者に潜む好酸球性気道炎症-気道炎症と肺機能との乖離 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 雑誌名: 呼吸 26 ページ: 481-486
  • 査読あり
• [学会発表] 気道平滑筋とアレルギー (2008)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 学会等名: 第58回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] ヒト肺微小血管内皮細胞におけるstretch-activated Ca2+ influxの制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊藤理、久米裕昭、岩木舞、岩田晋、指尾豊和、近藤征史、今泉和良、橋本直純、長谷川好規
  • 学会等名: 第48回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-06-17
• [学会発表] COPDの気道炎症に対するLABAの抑制効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、辻清太、岩木舞、浅野俊明、牧野靖、指尾豊和、白木晶、長谷川好規、下方薫
  • 学会等名: 第48回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-06-16
• [学会発表] 気道平滑筋のβアドレナリン受容体機能に対する酸化ストレスの影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 牧野靖、久米裕昭、白木晶、伊藤理、長谷川好規
  • 学会等名: 第48回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-06-16
• [学会発表] 最適な喘息治療戦略-LABAの立場から (2008)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 学会等名: 第48回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-06-15
• [学会発表] 酸化ストレスに対するβ2刺激薬の抑制効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、白木晶、牧野靖、伊藤理、長谷川好規、下方薫
  • 学会等名: 第48回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-06-15
• [学会発表] Rho/Rho-kinase in airway smooth muscle as a therapeutic target for asthma (2008)
  • 著者名/発表者名: Kume H
  • 学会等名: Seminar in Center for Cardiovascular Sciences, Albany Medical College
  • 発表場所: Albany NY, U.S.A
  • 年月日: 2008-05-22
• [学会発表] Role of sphingosine-1-phosphate for adhesion molecules expression in human pulmonary microvascular endothelial cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Sashio T, Kume H, Takeda N, Ito S, Kondo M, Hasegawa Y
  • 学会等名: ATS 2008 International Conference
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2008-05-21
• [学会発表] Mechanical stretch activates Ca^<2+> influx in human lung microvascular endothelial cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kume H, Iwaki M, Sashio T, Iwata S, Kondo M, Imaizumi K, Naruse K, Sokabe M, Hasegawa Y
  • 学会等名: ATS 2008 International Conference
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2008-05-21
• [学会発表] Involvement of endothelin-1 in migration of human airway smooth muscle cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kume H, Tsuji S, Sasio T, Takeda N, Ito S, Kondo M, Hasegawa Y, Shimokata K
  • 学会等名: ATS 2008 International Conference
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2008-05-19
• [学会発表] Role of hydrogen peroxide in β-adrenergic receptor desensitization of tracheal smooth muscle (2008)
  • 著者名/発表者名: Makino Y, Kume H, Shiraki A, Ito S, Hasegawa Y, Honjo H, Kamiya K
  • 学会等名: ATS 2008 International Conference
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2008-05-19
• [学会発表] Role of intracellular Ca2+for endothelin-1-induced IL-6 production in human airway smooth muscle cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwata S, Ito S, Iwaki M, Sashio T, Kondo M, Sokabe M, Hasegawa Y, Kume H
  • 学会等名: ATS 2008 International Conference
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2008-05-19
• [学会発表] Losartanはイソプロスタンによる気道収縮を抑制する (2007)
  • 著者名/発表者名: 白木晶、久米裕昭、伊藤理、辻清太、長谷川好規
  • 学会等名: 第57回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-11-12
• [学会発表] 好酸球性気道炎症に対する吸入ステロイド薬と長時間作用性β_2刺激薬との併用療法の有用性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、辻清太、岩木舞、中島治典、浅野俊明、白木晶、指尾豊和、下方薫
  • 学会等名: 第57回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-11-03
• [学会発表] エンドセリンが及ぼす気管支平滑筋細胞の遊走能への影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 辻清太、久米裕昭、武田直也、伊藤理、近藤征史、今泉和良、長谷川好規、下方薫
  • 学会等名: 第57回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-11-02
• [学会発表] L-メンソールによる細胞内Ca2+流入抑制を介した気道平滑筋弛緩効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊藤理、久米裕昭、白木晶、近藤征史、岩田晋、長谷川好規、下方薫
  • 学会等名: 第19回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-06-09
• [学会発表] The effects of β^2-agonists intrinsic efficacy on oxidative stress-induced contraction in airway smooth muscle (2007)
  • 著者名/発表者名: Kume H, Shiraki A, Ikenouchi T, Makino Y, Ito S, Kondo M, Shimokata K
  • 学会等名: ATS 2007 International Conference
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A
  • 年月日: 2007-05-21
• [学会発表] Intracellular mechanisms of isoprostane-induved contraction in tracheal smooth muscle (2007)
  • 著者名/発表者名: Shiraki A, Kume H, Ito S, Kondo M, Honjo H, Kamiya K, Shimokata K
  • 学会等名: ATS 2007 International Conference
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A
  • 年月日: 2007-05-21
• [学会発表] The role of voltage-dependent Ca2+channels on β-adrenergic desensitization by platelet-derived growth factor in tracheal smooth muscle (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikenouchi T, Kume H, Oguma T, Shiraki A, Ito S, Kondo M, Shimokata K
  • 学会等名: ATS 2007 International Conference
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A
  • 年月日: 2007-05-21
• [学会発表] Endothelin-1刺激による培養ヒト気道平滑筋細胞のIL-6産生能に対する影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岩田晋、伊藤理、武田直也、指尾豊和、岩木舞、近藤征史、長谷川好規、下方薫、久米裕昭
  • 学会等名: 第47回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-12
• [学会発表] ヒト気道平滑筋細胞のメカノバイオロジー : ストレッチによるMAP-kinase系活性化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岩田晋、伊藤理、武田直也、指尾豊和、岩木舞、近藤征史、長谷川好規、下方薫、久米裕昭
  • 学会等名: 第47回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-12
• [学会発表] イソプロスタン(8-iso-PGF2α)による気道平滑筋収縮におけるCa2+動態とCa2+感受性の関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 白木晶、久米裕昭、伊藤理、牧野靖、近藤征史、下方薫
  • 学会等名: 第47回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-12
• [学会発表] Mentholは寒冷受容体を介して気導平滑筋を弛緩させる (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊藤理、久米裕昭、近藤征史、池ノ内紀祐、白木晶、岩田晋、長谷川好規、下方薫
  • 学会等名: 第47回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-12
• [学会発表] 気道平滑筋のβアドレナリン受容体機能に対するアンギオテンシンIIの影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 牧野靖、久米裕昭、白木晶、池ノ内紀祐、武田直也、伊藤理、近藤征史、今泉和良、長谷川好規、下方薫
  • 学会等名: 第47回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-12
• [学会発表] Mechanobiology of airway smooth muscle cells : Effects of mechanical stretch (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kume H, Naruse K, Iwata S, Takeda N, Kondo M, Hasegawa Y, Shikata K
  • 学会等名: 第47回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-10
• [学会発表] モニタリングからみた誘発喀痰検査と肺機能 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 学会等名: 第47回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-10
• [図書] β_2刺激薬気管支拡張薬の吸入療法"21世紀の吸入療法"薬物吸入療法研究会編 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 総ページ数: 178-190
  • 出版者: 仙台気道研究所 仙台市